Back Clinic Oxidative Stress Chiropractic and Functional Medicine Team. O le faʻamaʻi faʻamaʻi o loʻo faʻamatalaina o se faʻalavelave i le paleni i le va o le gaosiga o le okesene faʻafoʻi (free radicals) ma puipuiga antioxidant. I se isi faaupuga, o se le paleni i le va o le gaosiga o radical free ma le malosi o le tino e faʻafefe pe faʻamaʻi ai aʻafiaga leaga e ala i le faʻaleagaina e antioxidants. O le faʻamaʻi oona e taʻitaʻia ai le tele o tulaga pathophysiological i le tino. E aofia ai ma'i neurodegenerative, ie, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, gene mutations, cancers, chronic fatigue syndrome, fragile X syndrome, fatu ma fa'alavelave toto, atherosclerosis, fatu gau, fatu fatu, ma fa'ama'i inflammatory. Oxidation e tupu i lalo o le tele o tulaga:
o sela e faʻaaoga glucose e maua ai le malosi
o le puipuiga o le puipuia o siama ma le faatupuina o le mumū
o tino e faʻamamaina ai mea filogia, vailaau faʻasaina, ma sikaleti asu
E faitau miliona faʻagasologa e faia i totonu oo tatou tino i soo se taimi e mafai ona iu ai i le faʻamaʻiina. O nisi nei o faʻaʻailoga:
Vaivai
Manua o le mafaufau ma poʻo le fofo o faiʻai
Muscle ma soʻo faʻatasi
Uila ma le ulu sinasina
Fa'aitiitia le vaai
Tigā ma lagona lelei le pisa
Tetele i faʻamaʻi pipisi
O le filifilia o mea'ai fa'aola ma le aloese mai toxins i lou siosiomaga e faia ai se eseesega tele. O lenei, faʻatasi ai ma le faʻaitiitia o le atuatuvale, e mafai ona aoga i le faʻaitiitia o le faʻamaʻi.
O mea masani e masani lava ona gaosia i se faiga pulea ina ia mafai ai ona faatonutonuina tulaga taua i totonu o le tino o le tagata, e aofia ai le vavaega o le cell, le mumu, galuega le puipuia, autophagy, ma le tali atu. Ae ui i lea, o le le pulea o le gaosiga o nei oxidants e mafai ona saofagā i faʻamaʻi faʻamaʻi, Lea e mafai ona aafia ai galuega tauave feaveai, e tau atu i le atinae o toxicity, faamaʻi ma le kanesa faaumiumi. O togafitiga puipui o le tino o le puipuiga o le tino e faatonutonuina i se faasologa o ala taua e pulea ai le tali atu a le cell i meaola. O le vaega faaniukilia o le erythroid 2-factor factor, o loʻo taʻua nei o le Nrf2, o se faʻatonuga faʻavae o le faʻaogaina o le cellular i faʻamaʻi. O le faamoemoega o le tusiga i lalo o le talanoaina ma faaalia ai le puleaga matafaioi a Nrf2 i galuega tauave mitochondrial.
lē faʻatino
O le transcript factor NF-E2 p45-related factor 2 (Nrf2; gene name NFE2L2) faʻatagaina fetuʻunaʻiga ma ola i lalo o tuutuuga o le faʻatiga e ala i le faʻatonutonuina o le faʻaaliga o laina eseese o cytoprotective proteins, aofia ai antioxidant, anti-inflammatory, ma detoxification enzymes faʻapea foi pei o polotini e fesoasoani i le toe faaleleia po o le aveʻeseina o faʻaleagaina macromolecules. Nrf2 ei ai sona taua tele i le tausiga o cellular redox homeostasis e ala i le faʻatulafonoina o le biosynthesis, faʻaaogaina, ma le toe faʻafouina o le glutathione, thioredoxin, ma le NADPH ma le puleaina o le gaosiaina o meaola o le okesene o loʻo totoina e le mitochondria ma le NADPH oxidase. I lalo o tulaga homeostatic, Nrf2 aafia ai mitochondrial membrane gafatia, gaʻo gaʻo oxidation, maua o substrates (NADH ma FADH2 / succinate) mo respiratory, ma ATP synthes. I lalo o tulaga o le popolevale poʻo le tuputupu aʻe vaega faʻaosofia, faʻagaoioia o Nrf2 counteract le faʻateleina reactive okesene ituaiga gaosiga i mitochondria ala transcriptal upregulation o uncoupling porotini 3 ma aʻafiaga mitochondrial biogenesis ala i le faʻatumauina o le maualuga o le malosiaga faʻaeletise manava 1 ma peroxisome faʻateleina-faʻatamaʻiina taliaina? coactivator 1 ?, faʻapea foi ma le faʻalauiloaina o le purine nucleotide biosynthesis. Faʻamalosi vailaʻau Nrf2, pei o le tupu masani isothiocyanate sulforaphane, taofia oxidant-faʻatulagaina tatala o le mitochondrial permeability suiga pore ma mitochondrial fula. Ma le fia iloa, o le tuufaatasiga o le 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole compound, na muaʻi fuafuaina o se Nrf2 activator, na maua e faʻateleina le mitophagy, ma o lea na saofaga ai i le aotelega o le mitochondrial homeostasis. O le mea lea, Nrf2 o se taʻutaʻua taʻutaʻua i le lagolagoina o le fausaga ma gaioiga faʻamaoni o le mitochondria, ma o lenei matafaioi e sili ona taua i lalo o tulaga o le popole.
Nrf2 o loʻo i ai se sao tāua i le tausisia o le homedock.
Nrf2 e aʻafia ai le gafatia mitochondrial membrane ma le faʻaogaina ATP.
Nrf2 aʻafiaga o le mitochondrial fatty acid oxidation.
Nrf2 lagolagosua i le faʻatulagaina ma le faʻatinoina o le amio saʻo o le mitochondria.
O Nrf2 faʻaleleia ei ai aafiaga aoga pe a faʻatonuina le galuega mitochondrial.
faʻatomuaga
O le transcript factor NF-E2 p45-related factor 2 (Nrf2; gene name NFE2L2) e faʻatonutonu ai le faʻaalia o fesoʻotaʻiga o genes e faʻamasani ai polotini ma gaoioiga eseese o le cytoprotective. Nrf2 lava ia e faʻatonutonu pulea i le tulaga o le protein mautu. I lalo o tulaga basal, Nrf2 o se polotini puʻupuʻu e faʻasolosolo i le faʻaauau pea o le ubiquitination ma le proteasomal faʻaleagaina. E i ai tolu iloa ubiquitin ligase polokalama e fesoasoani i le faʻaleagaina o Nrf2. Faʻasolopito, o le muamua faʻatonutonu le lelei o Nrf2 na mauaina o Kelch-pei o le ECH-fesoʻotaʻi polotini 1 (Keap1) [1], o se substrate adapter porotini mo Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubiquitin ligase [2], [3], [ 4]. Keap1 o loʻo faʻaaogaina se auala sili ona lelei o le taʻamilosaga e taulaʻi ai le Nrf2 mo le faʻataʻitaʻiga ma le faʻaleagaina o le proteasomal, lea o loʻo faʻaauau ai pea ona faʻafouina Keap1, ma mafai ai ona faʻasolosolo le taamilosaga (Fig 1A) [5]. Nrf2 foi e ono faʻaleagaina e faʻatonutonu e le glycogen synthase kinase (GSK) 3 /? - TrCP-faʻalagolago Cul1-faʻavae ubiquitin ligase [6], [7]. Talu ai nei lava, na lipotia mai ai, i le taimi o tulaga o le endoplasmic retikulum stress, Nrf2 e ubiquitined ma faʻaleagaina i se gaioiga faʻatalanoa e le E3 ubiquitin ligase Hrd1 [8].
Ata 1 O le faʻataʻitaʻiga faʻasolosolo ma le toe faʻafouina o le cyclic mo le faʻaleagaina o le Keap1-Nrf2. (A) Nrf2 e fusifusia faasolosolo malie i le leo free Keap1: Muamua e ala i le maualuga o le ETGE (red sticks) o loʻo fusifusia ai, ona oʻo atu ai lea i le laupepa o le DLG. I lenei faʻamatalaga o le faʻapitoa o le polotini, o Nrf2 e aʻafia i le faʻatoʻaina ma ua faʻamoemoeina mo le faʻaleagaina o le proteasomal. O le Keap1 fou ua toe faʻafouina ma ua mafai ona fusifusia i Nrf2 faatoa faaliliuina, ma ua toe amata le taamilosaga. (B) O faʻataunuʻu (taimana paʻepaʻe) e faʻaalia ma sulu o le Keap1 (laau lanumoana), e oʻo atu ai i se suiga o le faʻaogaina ma le gaioiga o le mea e fai ai suiga. Free Keap1 e le toe faʻafouina, ma o le Nrf2 fou na faʻapipiʻiina e faʻapupulaina ma faʻafeiloaʻi i le nofoaga autu.
I le faaopoopo atu i le avea o se ubiquitin ligase protein protein, o le Keap1 foi o le eletise mo le tele o vaega laiti o le kulupu o le Nrf2 (taʻua o tagata inosia) [9]. O loʻo afaina ai le taamilosaga o le faaleagaina o le Keap1 i le Nrf2 e ala i le fesuiaiga o fuainumera i totonu o le Keap1 [10], [11] poʻo le faʻavevesiina saʻo o le Keap1: Nrf2 binding interface [12], [13]. O le mea la lea, e le faʻaleagaina le Nrf2, ma o le faʻasalalauga e faʻapupulaina ma faʻafeiloaʻi atu i le nucleus (Fig 1B), pe a fai o se heterodimer ma sina tamaʻi protein Maf; fusi i elemene-tali-tali, o itu i luga o tulafono faatonutonu o ona aʻafiaga autu; ma amataina le tusiga [14], [15], [16]. O le pamu o Nrf2 o loʻo aʻafia ai aʻafiaga i gaioiga eseese o le cytoprotective, e aofia ai le enzymes o le xenobiotic metabolism, o palatini ma le antioxidant ma le anti-inflammatory functions, ma subunits proteasomal, faapea foi ma aʻafiaga e faatonutonu ai le homeostasis cellular reodex ma auai i le metabolism.
Nrf2: Pule Faʻatonu o le Cellular Redox Homeostasis
Ole gaioiga ole Nrf2 ose master regulator ole cellular redox homeostasis ua lauiloa lautele. O le gaʻo faʻaaliga o vaega uma e lua o le catalytic ma le faʻatonutonuina o? -Glutamyl cysteine ligase, o le enzyme o loʻo faʻatulagaina le laasaga-faʻatapulaʻaina laʻasaga i le biosynthesis o le faʻaititia o le glutathione (GSH), o loʻo faʻatonutonuina lava e Nrf2 [17]. O le xCT subunit o le system xc-, o loʻo faʻaulufale mai ai le cystine i totonu o sela, o se faʻatonuga tuʻufaʻatasia foʻi o le Nrf2 [18]. I totonu o le sela, o le cystine e faʻasolosolo ona liua i le cysteine, o se faʻamuamua mo le biosynthesis o le GSH. I le faʻaopopoga i lana matafaioi i le GSH biosynthesis, o Nrf2 o loʻo faʻaavanoaina auala mo le tausiga o le glutathione i lona tulaga faʻaititia e le faʻatonutonuina o tulafono faʻatonutonu o le glutathione reductase 1 [19], [20], lea e faʻaititia ai le oxidized glutathione i le GSH e faʻaitiitia ai mea tutusa mai le NADPH . O le manaʻoga NADPH e saunia e fa autu NADPH-faatupuina enzymes, malic enzyme 1 (ME1), isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), ma 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD), uma na o transcriptally faʻatulafonoina faʻatulafonoina i se vaega e Nrf2 (Fig 2) [21], [22], [23], [24]. O le mea e fia iloa ai, o le Nrf2 e faʻatonutonuina foi le faʻamatalaina o gafa o le cytosolic, microsomal, ma mitochondrial ituaiga o aldehyde dehydrogenase [25], lea e faʻaaoga ai le NAD (P) + e avea o se mea faigaluega, e faʻatulaʻi ai le NAD (P) H. O le mea moni, o le maualuga o le NADPH ma le NADPH / NADP + vaevaega e maualalo i embryonic fibroblasts tuʻu ese mai Nrf2-knockout (Nrf2-KO) isumu faʻatusatusa i sela mai a latou vao-ituaiga (WT) paʻaga, ma le NADPH tulaga faʻaititia i luga o Nrf2 tuʻituʻi i laina sela o le kanesa ma faʻasolosolo malosi Nrf2 [26]. E pei ona faʻatalia, o le maualuga ole GSH e maualalo i sela na faʻalavelaveina ai le Nrf2; I se isi itu, o le Nrf2 faʻagaoioia e ala i kenera poʻo vailaʻau faʻapitoa auala e tau atu i le GSH faʻaleleia atili [27], [28], [29]. O le mea taua, o le Nrf2 e faʻatonutonuina foʻi le faʻaaliga o le thioredoxin [30], [31], [32], thioredoxin reductase 1 [28], [29], [32], [33], ma le sulfiredoxin [34], ia e taua. mo le faʻaititia o oxidized polotini thiols.
Ata 2 O le matafaioi a le Nrf2 i le metabolism o le faatelevaveina o lela. Nrf2 o se lelei faʻatonutonuina o genes encoding enzymes i uma le oxidative lima [ie, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) ma 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD)] ma le nonoxidative lima [ie, transaldolase 1 (TALDO1) ma transketolase ( TKT)] o le pentose phosphate ala. G6PD ma PGD fausia NADPH. Nrf2 faʻapea foi ona faʻatonutonuina le faʻaaliina o le genes o isi lua NADPH-gaosia enzymes, malic enzyme 1 (ME1) ma isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1). O le faʻaaliga o le gaʻo o le phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), lea na faʻatumuina le ulufale atu i le de novo purine biosynthetic pathway, o loʻo faʻatonutonuina lelei e Nrf2, e pei o le faʻaaliga o le methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2), o le mitochondrial enzyme sauniaina tasi-carbon iunite mo de novo purine biosynthesis. Pyruvate kinase (PK) e le lelei faʻatonutonuina e Nrf2 ma e faʻamoemoe e fiafia i le faʻaputuina o glycolytic intermediates ma, faʻatasi ai ma le G6PD, metabolite faʻasalalau ala atu i le pentose phosphate pathway ma le synthesis o nucleic acid, amino acid, ma phospholipids. Nrf2 le lelei faʻatonutonu le faʻamatalaga o le ATP-citrate lyase (CL), lea e ono faʻateleina ai le maua o le citrate mo mitochondrial faʻaaogaina poʻo (ala isocitrate) mo IDH1. Mūmū ma lanumoana faʻailoaina tulafono lelei ma le lelei, faʻatulagaina. O le mitochondrion o loʻo faʻaali mai i le efuefu. Faʻapuʻupuʻu Metabolite: G-6-P, glucose 6-phosphate; F-6-P, fructose 6-phosphate; F-1,6-BP, fructose 1,6-bisphosphate; GA-3-P, glyceraldehyde 3-phosphate; 3-PG, 3-phosphoglycerate; PEP, phosphoenolpyruvate; 6-P-Gl, 6-phosphogluconolactone; 6-PG, 6-phosphogluconate; R-5-P, ribulose 5-phosphate; PRPP, 5-phosphoribosyl -? - 1-pyrophosphate; THF, tetrahydrofolate; IMP, inosine monofosate; AMP, adenosine monophosphate; GMP, guanosine monophosphate.
Talu ai ona o le taua o le Nrf2 e avea ma se pule sili o le telefoni feaveai o le homeostasis, e le o se mea e ofo ai, pe a faatusatusa i suauu WT, o le maualuga o meaola o le okesene o loʻo maua ai le maualuga (NOS) [2]. O lenei eseesega e sili ona afaina i luga o luitau ma sui e mafua ai le atuatuvale. E le gata i lea, o le tele o siaki e le maua i le Nrf2 e sili atu ona maaleale i le matautia o meaola o ituaiga eseese ma e le mafai ona puipuia e le Nrf35 mea e maua ai, i lalo o tuutuuga lava e tasi, e maua ai le puipuiga lelei ma le tumau i VT [2], [2] , [29]. I le faaopoopo atu i le aotelega o le homeostasis telefoni feaveai, Nrf36 e taua foi mo le tausiga o le mitochondrial redox homeostasis. O le mea lea, pe a faʻatusatusa i le WT, o le aofaʻiga o le vaitafe o le NADH o loʻo faʻataunuʻuina tele i le Keap37-KO ma faʻaitiitia faʻaititia i Nrf2-KO [SINI 1].
I le faʻaaogaina o ata vitio ola, matou te siaki talu ai nei le fua faatatau o le gaosiga o le ROS i uluaʻi vasega o le glioneuronal ma le faiʻai o meaʻai e ese mai WT, Nrf2-KO, poʻo Keap1-knockdown (Keap1-KD) mice [38]. E pei ona faʻamoemoeina, o le fua o le gaosiga o le ROS na vave televave i nusipepa Nrf2-KO ma masini e faʻatusatusa i a latou TT. Ae ui i lea, na matou faia le mea e le i mafaufauina e faapea, pe a faatusatusa i WT, Keap1-KD e maua ai le maualuga o le fua o le ROS, e ui lava o le tele o le eseesega i le va o le WT ma le Keap1-KD genotypes na laʻititi nai lo le WT ma le Nrf2-KO . Lea ona tatou iloiloina le tulaga mRNA o NOX2 ma NOX4, o le subunits catalytic o le oxidase NADPH lua (NOX) isoforms ua implicated i pathology faiai, ma iloa ai ua faateleina NOX2 lalo o tuutuuga o faaletonu Nrf2, ae NOX4 ua upregulated pe Nrf2 o loʻo faʻaauau ona faʻaagaoioia, e ui lava i se tulaga maualalo. O le tele, o le maualuga o le regregulation i sela ma masini mai moa feʻaveaʻi e talitutusa ma le faʻatupulaia o le faʻatupulaia o le gaosiga o le ROS [38]. O le mea e malie ai, e le gata o Nrf2 e faʻatonutonuina le oxidase NADPH, ae o le ROS na faia e le NADPH oxydase e mafai ona faʻaalia le Nrf2, e pei ona faʻaalia i siama epithelial pulmonary ma cardiomyocytes [39], [40]. E le gata i lea, o se suʻesuʻega talu ai nei ua faʻamaonia ai o le NADPH oxidase-faʻalagolago i le faʻatonuina o le Nrf2 o se mea taua tele mo le puipuia mai le faaleagaina o mitochondrial ma le oti i le fatu i le taimi o le mamafa o le mamafa o le mamafa [41].
I le faaopoopo atu i le gaioiga o le NADPH oxidase, o le manava mitochondrial o se tasi lea autu autu intracellular o le ROS. I le faaaogaina o le mitochondria faapitoa MbeSOX, ua tatou suesueina le saofaga a le ROS o le mitochondrial e mafua mai i le gaosiga atoa o le ROS i le koliviorino cocultures motuhake mai WT, Nrf2-KO, poʻo Keap1-KD mice [38]. E pei ona faʻamoemoeina, o le Nrf2-KO o loʻo i ai le maualuga o le fua o le production o le ROS i le mitochondrial nai lo WT. I le maliliega ma sailiiliga mo le gaosiga o le ROS, o fua faatatau o gaosiga o le ROS i mitochondrial i Keap1-KD na sili atu foi ona maualuga pe a faatusatusa i suauu WT. O le taua tele, o le polokaina o le complex I with rotenone na mafua ai le tele o le faateleina o le gaosia o le ROS i both WT ma Keap1-KD, ae leai se aafiaga i nusipepa Nrf2-KO. I le faatusatusa atu i le maualuga o le maualuga o le gaosiga o le gaosiga o le ROS i suauu WT i le maea ai o le faaopoopoina o le pyruvate (ina ia faaleleia le maua o le NADH, faateleina le malosi o le membrane mitochondrial, ma faatulaga le manava), o le gaosiga o le ROS ua faaitiitia i Nrf2-KO. O nei suʻesuʻega e fautua mai ai, i le toesea o le Nrf2: (i) o le gaioiga o le faigata ou te faʻavaivaia, (ii) o le gaioiga o le faigata I ona o le faʻamapulaʻaina o mea e sui, ma (iii) le gaioiga o gaioiga O aʻu o se tasi o mafuaʻaga autū mo le faʻateleina o le gaosiga o le ROS, atonu e mafua mai i le faʻaaogaina o le eletise mai le II.
Nrf2 e aʻafia ai le Mitochondrial Membrane Potential ma Respiration
O le mitochondrial membrane mafai (?? m) o se faʻailoga lautele o le mitochondrial soifua maloloina ma le metabolic tulaga o le sela. I totonu o se sela maloloina, e tausia e le mitochondrial respiratory chain. O le mea e malie ai, o le mautu isotopic faʻailogaina ma amino acids i aganuu-faʻavae proteomics suʻesuʻega i le estrogen receptor-le lelei nontumorigenic tagata fatafata epithelial MCF10A laina laina ua faʻaalia mai o le mitochondrial electron transport chain vaega NDUFA4 o loʻo faʻatulafonoina e le faʻatagaina o vailaʻau (e sulforaphane) o Nrf2, ae ole faʻatulagaina ole gafa ole Nrf2 (e Keap1 knockdown) e tau atu ai ile faʻatapulaʻaina ole cytochrome c oxidase subunits COX2 ma COX4I1 [42]. O se suʻesuʻega o le ate proteome faʻaaogaina lua-dimensional gel electrophoresis ma matrix-fesoasoani leisa desorption / ionization tele spectrometry ua maua e Nrf2 faʻatonutonu le faʻaaliga o ATP synthase subunit? [43]. I se faʻaopopoga, o le mitochondrial protein DJ-1, lea e avea ma sao i le faʻamautuina o le gaioiga o le faigata I [44], na lipotia mai e faʻamautuina Nrf2 [45], [46], e ui lava o le neuroprotective aʻafiaga o vailaʻau ma vailaʻau faʻatagaina. o Nrf2 e tutoʻatasi mai DJ-1 [47]. Peitai, o iʻuga o nei matauga mo mitochondrial function e leʻi suʻesuʻeina.
I maliega ma le faaletonu gaioiga o faigata I i lalo o tuutuuga o le le lava Nrf2, o le basal ?? m e maualalo i le Nrf2-KO mouse embryonic fibroblasts (MEFs) ma faʻamautuina muamua glioneuronal sela i le faʻatusatusaga ma a latou WT paʻaga (Ata 3, inset) [35]. I se faʻatusatusaga, o le basal ?? m e maualuga pe a fai o Nrf2 e faʻatulagaina faʻavae tulafono (e ala i le tuʻituʻiina pe tuʻituʻiina o Keap1). Nei eseʻesega i totonu o le genotypes faʻailoa mai o le manava e afaina i le gaioiga o Nrf2. O le mea moni, o le iloiloga o le faʻaaogaina o le okesene i le basal state ua faʻaalia ai, a faʻatusatusa i le WT, o le okesene taumafaina e maualalo i Nrf2-KO ma Keap1-KO MEFs, e ~ 50 ma ~ 35%, faʻatulagaina.
Ata 3 Polokalame faʻatulagaina mo le faʻatonuina o galuega mitochondrial i lalo o tulaga o le leai o Nrf2. (1) O le faʻaititia o tulaga o ME1, IDH1, G6PD, ma le PGD faʻaiʻu i lalo maualalo tulaga NADPH. (2) O tulaga o le GSH e maualalo foi. (3) O le maualalo gaioiga a le ME1 ono faʻaititia le vaitaʻele o pyruvate ulufale i le mitochondria. (4) O le gafa o le NADH e telegese, e mafua ai le le atoatoa gaioiga o le faigata I ma faʻateleina mitochondrial ROS gaosiga. (5) O le faʻaititia o le FAD i le FADH2 i mitochondrial proteins ua faʻaititia foi, tuʻuina i lalo le electron tafe mai FADH2 i UbQ ma i faigata III. (6) O le telegese o le faʻavaeina o UbQH2 ono tuʻuina i lalo le gaioiga o gaioiga ole succinate dehydrogenase. (7) O le faʻateleina tulaga o le ROS ono ono taofia le gaioiga o faigata II. (8) O le maualalo le aoga o le gaʻo ova oxidation fesoasoani i le paʻu maualalo avanoa avanoa mo mitochondrial manava. (9) Glycolysis ua faʻaleleia atili e avea o se taui auala mo le faʻaititia o le ATP gaosia i le oxidative phosphorylation. (10) ATP synthase faʻagaioia i tua e tausi ?? m. Mūmū ma lanumoana faʻailoa upregulation ma downregulation, faʻatulagaina. O atigipusa faʻailoga avanoa o molimau faʻataʻitaʻi. O le ata o loʻo faʻaalia ata o mitochondria o WT ma Nrf2-KO cortical astrocytes vaʻaia e le potentiometric suʻesuʻe tetramethylrhodamine methyl ester (TMRM; 25 nM). Fua fua, 20 m.
O nei eseʻesega i m ma manava i totonu o genotypes e atagia mai i le fua faatatau o le faʻaaogaina o substrates mo mitochondrial manava. Faʻaogaina o substrates mo le tricarboxylic acid (TCA) taʻamilosaga (malate / pyruvate, lea e faʻateleina ai le gaosiga o le faigata I substrate NADH) poʻo le methyl succinate, o se substrate mo faigata II, mafua ai le sitepu faʻateleina i ?? m i WT uma ma Keap1-KD neura, ae o le fua faatatau o le faʻaopoopoga e maualuga atu i sela Keap1-KD. Ae o le mea e sili ona taua, o foliga o le tali atu i nei taamilosaga a le TCA e eseese i le va o genotypes e lua, lea e vave ai ona tulaʻi mai i totonu o sela o le Keap1-KD, ona sosoʻo mai lea o le paʻu vave nai lo o le laufanua laugatasi, e taʻu mai ai e le masani ai. taumafaina substrate vave O nei sailiiliga ua o gatasi le maliliega ma le sili atu maualalo (i le 50--70%) maualuga o le malate, pyruvate, ma le succinate na maitauina ina ua maeʻa le 1-itula o le [U-13C6] suka i Keap1-KO faʻatusatusa i le WT MEF sela [24]. I nerf2-KO neu, naʻo le pyruvate e mafai ona faʻateleina le m, ae o le malate ma le methyl succinate e mafua ai le faʻaleagaina o le tino. O le aʻafiaga o le Nrf2 i le mitochondrial substrate gaosiga e foliga mai o le autu autu lea e aʻafia ai e le Nrf2 galuega a le mitochondrial. O le mitochondrial NADH redox index (o le paleni i le va o le taumafaina o le NADH e le I ma le gaosiga o le NADPH i le taamilosaga TCA) e matua paʻu maualalo lava i sela Nrf2-KO pe a faʻatusatusa i a latou vaega o le WT, ma e le gata i lea, o fua faatatau o le toe faʻafouina o vaituloto o NADH ma le FADH2 ina ua maeʻa le taofiofia o le faigata IV (e ala i le faʻaaogaina o le NaCN) e telegese lava i totonu o sela mutant.
I le mitochondria tuʻua ese mai murine faiʻai ma le ate, faʻaopopoina o substrates mo laʻititi I poʻo faigata II faʻateleina le fua faatatau o le faʻaaogaina o le okisene pe a faʻagaioia Nrf2 ma laʻititi lelei pe a faʻalavelave Nrf2 [35]. O le mea lea, o le malate e faʻaosoina ai se maualuga maualuga o le faʻaaogaina o le okesene i Keap1-KD faʻatusatusa i le WT, ae o lona aʻafiaga e sili atu le vaivai i le Nrf2-KO mitochondria. E faʻapena foi, i le i ai o le rotenone (pe a faigata le poloka I), faʻatamaia e le suamalie le faʻaaogaina o le okisene i se sili atu i Keap1-KD faʻatusatusa i le WT, ae o le tali mai i le Nrf2-KO mitochondria ua faʻaitiitia. I se faʻaopopoga, Nrf2-KO muamua neuronal aganuu ma isumu e sili atu ona nofouta i le oona o le faigata II inhibitors 3-nitropropionic acid ma malonate, ae intrastriatal transplantation o Nrf2-overexpressing astrocytes e puipuia [48], [49]. E faʻapena foi, Nrf2-KO isumu e sili atu le maaleale i, ae faʻatamaia poʻo vailaʻau faʻagaoioia o Nrf2 ei ai puipuiga puipuiga faasaga i, neurotoxicity mafua mai i le faigata I taofia 1-methyl-4-phenylpyridinium ion i le 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6, 49-tetrahydropyridine manu faʻataʻitaʻi o Parkinson's disease [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [XNUMX].
O le faʻaititia o le manava manava (RCR), o le fuainumera o le Setete 3 (ADP-faʻaosofia) i le Setete 4 manava (leai ADP i ai), na faʻaititia i le leai o Nrf2, ae o le RCR e tutusa i le va Keap1-KD ma WT mitochondria [35 ]. Talu ai o le RCR o se faʻailoga o le tikeri o le faʻapipiʻiina o le mitochondrial respiratory chain activation i le oxidative phosphorylasi, o lenei sailiga o faʻailoa mai ai o le maualuga maualuga o le manava i Keap1-KD mitochondria e le mafua mai i le le faʻatasia o le oxidative phosphorylation. O loʻo faʻapea foi ona fautua mai o le oxidative phosphorylation e sili atu le aoga pe a faʻagaioia le Nrf2. O le maualuga o le manava i Keap1-KD mitochondria e ogatasi ma le maualuga maualuga o mitochondrial ROS gaosiga [38] ona o le maualuga o le manava o le fua e mafai ai ona faʻateleina ai le faʻaolaina o le eletise. Ae ui i lea, i lalo o tuutuuga o le faʻamama o le oxidative, o le faʻateleina o le ROS gaosiaina o loʻo teteʻeina e le Nrf2-faʻalagolago transcriptal upregulation o uncoupling protein 3 (UCP3), lea e faʻateleina ai le proton conductance o le mitochondrial membrane totonu ma mulimuli ane faʻaititia ai le gaosiaina o superoxide [62]. Talu ai nei lava, na faʻaalia ai o le lipid peroxidation oloa 4-hydroxy-2-nonenal faʻatalanoa le Nrf2-faʻalagolagoina faʻatulagaina o UCP3 i cardiomyosittes; atonu e taua tele lenei mo le puipuiga i lalo o tuutuuga o le faʻamamaina o le oxidative pei o na i le taimi o le ischemia reperfusion [63].
Nrf2 e aʻafia ai le faʻaogaina o le Phosphorylation Oxidative ma le Sini o ATP
I le maliega ma le aʻafiaga o Nrf2 i manava, i le faiʻai ma mitochondria ate, Nrf2 le lava o le iʻuga faʻaititia ai le faʻaititia o le lelei o le oxidative phosphorylasi (pei ona fuafuaina e le fua faʻatatau o le ADP i le okesene, lea e faʻaumatia mo ATP synthesis), ae o le Nrf2 faʻagaoioia (Keap1 -KD) ei ai le isi itu [35]. Faʻatusatusa i le WT, o le ATP maualuga e sili atu maualuga i sela ma faʻavaeina faʻatulagaina o Nrf2 ma lalo pe a tuʻituʻi i lalo Nrf2 [64] pe faʻalavelaveina [35]. E le gata i lea, o le faʻaaogaina o mea e taofi ai le oxidative phosphorylation (oligomycin) poʻo le glycolysis (iodoacetic acid) ua faʻaalia ai o Nrf2 e suia le auala e faia ai sela i le ATP. O le mea lea, i WT neo, oligomycin mafua ai le paʻu atoa o le ATP ma iodoacetic acid e leai se isi aʻafiaga. O le mea e mataʻina ai, i sela Nrf2-KO, oligomycin faʻateleina le ATP tulaga, lea e lemu, ae atoa, faʻaumatia e le iodoacetic acid, faʻailoa mai ai i le leai o Nrf2, glycolysis, ae le o oxidative phosphorylation, o le autu faʻavae o ATP gaosiga. O le mea e mataʻina ai, e ui lava i le faʻateleina o le aoga o le oxidative phosphorylation i Keap1-KD sela, o le faʻaopopoina o le oligomycin e mafua ai le faʻaititia o le 80% i le maualuga o le ATP, ma le iodoacetic acid e mafua ai le faʻaitiitia o le 20%. O le mea lea, a le Nrf2 le lava poʻo lona faʻavae faʻagaoioia faʻaititia faʻaititia le saofaga o oxidative phosphorylation ma faʻateleina le saofaga o glycolysis agai i le faʻasologa o ATP. O lenei aafiaga e faʻapitoa lava ona faaleoina pe a le auai Nrf2 ma e ogatasi ma le faʻamoemoeina o le ?? m i le i ai o le kulukose i le auala [35] ma le faʻateleina tulaga o glycolytic vailauga (G-6-P, F-6-P , dihydroxyacetone phosphate, pyruvate, ma lactate) i le maeʻa ai o le tuʻituʻiina o le Nrf2 [24].
O le siʻitia o tulaga ATP ina ua maeʻa le taofiofi o le F1F0-ATPase e le oligomycin ua faʻailoa mai ai, a leai le Nrf2, o le F1F0-ATPase o loʻo galue o se ATPase ae le o se ATP synthase, o lona uiga e faʻataʻitaʻi. O se suiga i gaioiga e foliga mai e atagia mai ai le manaʻomia o le pamuina o protons i totonu o le membrane mitochondrial i totonu i se taumafaiga e faʻatumauina le m, e taua tele mo le faʻatinoina o le faʻatinoina o lenei totoga. O le fesuiaiga o gaioiga a le F1F0-ATPase o loʻo molimauina foi e le mataʻituina mitochondrial depolarization luga oligomycin pulega i Nrf2-KO sela, lea e matua eseʻesega i le hyperpolarization o loʻo tupu i latou WT poʻo Keap1-le lava paaga [35]. I le aotelega, e foliga mai i lalo o tuutuuga o le le lava Nrf2 ATP e gaosia muamua i le glycolysis, ma o lenei ATP ona faʻaaogaina lea e le F1F0-ATPase e faʻatumauina le ?? m.
Nrf2 Faʻaleleia le faʻaaogaina o le Maitochorialrial Fat Acids Oxidation
O le aʻafiaga o le Nrf2 le lava i le ?? m e faʻapitoa lava ona faaleoina pe a oʻo sela i le toto e aunoa ma le kulukose, ma o le ~ m ~ 50% maualalo i le Nrf2-KO faʻatusatusa i WT sela [35]. I lalo o tuutuuga o le faʻaletonu o le suka, mitochondrial fatty acid oxidation (FAO) o se sili tuʻuina atu substrates mo manava ma oxidative phosphorylation, faʻailoa mai e mafai ona afaina Nrf2 FAO. Ioe, o le aoga o le FAO mo uma le uʻamea umi (C16: 0) faʻatumuina gaʻo acid palmitic ma le puʻupuʻu (C6: 0) hexanoic acid e maualuga atu i Keap1-KO MEF ma tuʻimomomo fatu ma ate mitochondria nai lo i latou WT paʻaga, ae o loʻo maualalo i sela Nrf2-KO ma mitochondria [65]. O nei aʻafiaga e aoga tele i tagata: e moni, o suiga o metabolic e faʻaalia ai le sili atu o le tuʻufaʻatasia o le FAO ma le gaioiga o le taamilosaga a le TCA, na lipotia mai na tupu i suʻesuʻega a le tagata ma meaʻai e tele i le glucoraphanin, o le faʻamuamua o le Nrf2 activator sulforaphane [masani. 66].
I le taimi muamua o le mitochondrial FAO, o le pro-R hydrogen o le? -Carbon tuʻua o se hydride e faʻaititia ai le FAD cofactor i le FADH2, lea e faʻaliliuina ai electrons i ubiquinone (UbQ) i le respiratory chain, na mafua ai le sao i le ATP gaosiga. . E ui lava o le faʻaosofia o le FAO e le palmitoylcarnitine i le leai o le kulukose na mafua ai le faʻatupulaia o le maualuga o le ATP i sela WT ma Keap1-KO, faʻatasi ai ma le maualuga o le ATP i sela Keap1-KO, o le tutusa togafitiga e le aumaia ai ni suiga o ATP i Nrf2-KO. MEFs [65]. O lenei faʻataʻitaʻiga ua faʻaalia ai, i le leai o Nrf2, o le FAO e taofiofia, ma e le gata i lea, e afaina ai le taofiofia o le FAO o se tasi o mafuaʻaga mo le maualalo o ATP tulaga i lalo o tuutuuga o le Nrf2 le lava [35], [64].
E le gata i lea, o leina o le 293 T tagata lea na natia ai le Nrf2 o loʻo i ai se faʻamatalaga maualalo o le CPT1 ma le CPT2 [67], lua faʻavae o le carnitine palmitoyltransferase (CPT), le enzyme faʻatapulaʻaina i le FAO mitochondrial. I le maliliega, o laʻasaga o le mRNA o le Cpt1 o loʻo maualalo ifo i le liʻo o le Nrf2-KO faʻatusatusa i le moa WT [68]. CPT faʻamalosia le faʻafeiloaʻiga o le acyl group o se gaʻo umi-acyl-CoA mai le coenzyme A i l-carnitine ma mafai ai ona faʻatagaina le faaulufale mai o le acylcarnitine mai le cytoplasm i totonu o le mitochondria. E ui lava e lei suʻesuʻeina lenei mea, e mafai e le Nrf1 ona aʻafia ai le faʻaaogaina o lenei enzyme e ala i le puleaina o le maualuga o lona inhibitor, le malonyl-CoA. E mafua ona o se masini e leʻo manino i le taimi nei, o le Nrf2 e faʻamalosia ai le faʻaalia o le stearoyl CoA desaturase (SCD) [2] ma le citase lyase (CL) [69], [69]. O le faʻafiafiaina, tuʻituʻu pe faʻamaina o le SCD e taʻitaʻi atu ai i le faateleina o le phosphorylation ma le faʻafouina o le protein kinase activated AMP (AMPK) [70], [71], [72], ma mafai ona faʻamaonia e faapea, i le leai o Nrf73, o le SCD levels o le a faʻatupulaʻia, ma faʻaititia ai le faʻatinoina o le AMPK. E mafai ona faʻaopoopoina lenei tulaga i le faʻaititia o le palatini o le AMPK lea na matauina i liʻo o Nrf2-KO mice [2], o se sailiiliga e vavalalata ma le maualuga o le AMPK, na lipotia mai i le liʻo o Keap68-KD mice [1]. O se tasi o taunuuga o le faaitiitia o le AMPK gaoioiga o le toomaga lea o le phosphorylation inhibitory (i le Ser74) o acetyl-CoA carboxylase (ACC) [79], lea e mafai ona toe tusia i luga i le leai o Nrf75 aua ua tolopo e le Nrf2 activation [2] ]. O le galuega maualuga a le ACC, faʻatasi ai ma le faʻaaliga CL CLregulated o le a faʻaleleia ai le gaosiga o acetyl-CoA, o le sui mo ACC, e mafai ona faʻateleina le maualuga o le ACC, malonyl-CoA. O maualuga maualuga o le Malonyl-CoA o le a taofia ai le CPT, ma faʻaitiitia ai le felauaiga o gaʻo susu i le mitochondria. Ma le mea mulimuli, NLf70 o loʻo faʻafoeina le faʻamaoniga o le CD2 [36], o se faʻalauteleina o oloa gaosi eletise e maua mai i luga o le plasma ma le mitochondrial membranes. O le mea lea, o le tasi masini e mafai ai e Nrf76 ona aʻafia ai le lelei o le mitochondrial FAO o le faatonutonuina o le faaulufaleina mai o gaʻo gaʻo umi i le mitochondria.
I le faaopoopo atu i tulafono faatonutonu tuusaʻo, Nrf2 e mafai foi ona suia le aoga o le mitochondrial FAO ona o ona aʻafiaga i luga o le faʻafouina o le tino. E ono talafeagai lenei mea pe afai e laʻititi pe leai foi le Nrf2, o tuʻutuʻuga e suia ai le tulaga faʻaleleia o le tino i le tulaga faʻamaʻi. O le mea moni, o nisi o enzymes ole FAO ua iloa o loʻo nofouta i suiga fou. O se tasi o ia enzyme o le acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) umi lava, e sili atu nai lo le 80% i le palmitoyl-CoA dehydrogenation i totonu o le tino [77]. E malie, Hurd et al. [78] ua faaalia mai o le VLCAD o loʻo i ai mea totoe o le cysteine lea e suia tele ai lo latou tulaga faʻafouina i luga o le faʻaogaina o le fatu ratumu mitochondria i le H2O2. E le gata i lea, o le S-nitrosylation o le VLCAD faamaʻi i le Cys238 e faʻaleleia atili ai le malosi o le enzyme [79], ma e foliga mai o le faʻamaʻiina o le cysteine tutusa e mafai ona i ai le faʻafeagai, o le a faʻaititia ai le malosi o le FAO mitochondrial. O le mea lea e mafai ai, e ui lava o le maualuga o fuainumera o le VLCAD e le o se eseesega tele i le WT, Nrf2-KO, poʻo le Keap1-KO MEFs [65], o le gaoioiga o le enzyme o le VLCAD e mafai ona maualalo i le leai o Nrf2 ona o maualuga maualuga o le ROS.
Faʻavae i luga o nei mea uma sailiga, e mafai ona fuafuaina e (Fig. 3): i le leai o Nrf2, o le NADPH tulaga e maualalo ona o le faʻaititia o le faʻaalia o le ME1, IDH1, G6PD, ma le PGD. O le maualuga o le faʻaititia o le glutathione o loʻo maualalo foi ona o le faʻaititia o faʻaaliga o enzymes e auai i lona biosynthesis ma le toe faʻafouina ma le maualalo o tulaga o le NADPH o loʻo manaʻomia mo le faʻaliliuga o le oxidized i le faʻaititia o le glutathione. O le maualalo faʻaaliga o le ME1 o le a faʻaititia ai le vaitaʻele o pyruvate ulufale atu i le mitochondria, ma le glycolysis avea ma mafuaʻaga sili o pyruvate. O le augatupulaga o le NADH e telegese, e tau atu ai i le faʻaletonu o gaioiga o le faigata I ma le faʻateleina o le mitochondrial ROS. O le faʻaititia o le FAD i le FADH2 e telegese foʻi, e tusa o se vaega ona o le le lava lelei o le gaʻoina o le oxidation, faʻaleagaina ai le tafe eletise mai le FADH2 i le UbQ ma i totonu o le III faigata. As UbQH2 o se faʻatosina o le succinate dehydrogenase [80], lemu lemu lona faʻavaeina ono tuʻuina i lalo le enzyme gaioiga o le succinate dehydrogenase. O le faʻateleina o le superoxide ma le hydrogen peroxide e mafai ona taofia ai le faʻafaigata II gaioiga atili [81]. O le maualalo lelei o le gaʻo o le oxidation oona na mafua ai le faʻaititia o substrate avanoa mo mitochondrial respiration ma ATP gaosiga i le oxidative phosphorylation. I le avea ai o se auala tauia, glycolysis ua faʻalauteleina. ATP synthase gaioiga i tua, o se ATPase, i se taumafaiga e faatumauina le ?? m.
Nrf2 ma le Mitochondrial Biogenesis
Ua lipotia mai, pe a faatusatusa i le WT, o le maʻi o le Nrf2-KO isumu e i ai le maualalo o le mitochondrial mea (e pei ona fuafuaina e le fuataga o le mitochondrial i le DNA faaniukilia); o lenei atili faʻaititia e se 24-h anapogi i WT ma Nrf2-KO isumu; eseʻesega, e ui lava e leai se eseʻesega mai le WT i lalo o tulaga masani fafagaina, o le mitochondrial mea i isumu ma maualuga Nrf2 gaioiga e le afaina i le anapogi [82]. O le mea e malie ai, o le faʻaopopoga ma le Nrf2 activator (R) -? - lipoic acid [83], [84], [85] faʻateleina le mitochondrial biogenesis i le 3T3-L1 adipocytes [86]. Lua vasega o faʻatonutonu transcriptal faʻatonutonu faʻatonuina taua matafaioi i mitochondrial biogenesis. O le vasega muamua o transcript mea, e pei o mea faʻavevesi respiratory respiratory11 ma le 2, o loʻo faʻatonutonu ai le faʻaalia o genes o loʻo faʻavasega subunits o le lima respiratory respiratoryes, mitochondrial translational vaega, ma heme biosynthetic enzymes o loʻo faʻatulagaina i le mitochondrial matrix [88]. Piantadosi et al. [89] ua faʻaalia ai o le Nrf2-faʻalagolago transcriptal upregulation o le malosiaga faʻaeletise manava 1 faʻalauiloa mitochondrial biogenesis ma puipuia faʻasaga i le cytotoxicity o le cardiotoxic anthracycline chemotherapeutic agent doxorubicin. I se eseesega, Zhang et al. [82] lipotia mai o le faʻagaoioia o le tupuaga o Nrf2 e le afaina ai le basal mRNA faʻaaliga o le malosiaga faʻaeletise manava 1 i le murine ate.
Ole vasega lua ole pulega faʻasolosolo faʻasolosolo faʻatasi ai ma galuega taua ile mitochondrial biogenesis o transcriptal coactivators, pei ole peroxisome proliferator-activated receptor? coactivators (PGC) 1? ma le 1?, lea e fesoʻotaʻi ma mea tusia, le basal transcriptal ma RNA-splicing masini, ma histone-fesuiaʻi enzymes [88], [90], [91]. O le faʻaalia o le PGC1 aiga o coactivators e aʻafia i le tele o faʻailoga o le siosiomaga. Togafitiga o tagata fibroblasts ma le Nrf2 activator sulforaphane mafua ai le faʻateleina o mitochondrial tele ma faʻatonutonuina o le PGC1? ma le PGC1? [92], e ui lava o le ono faʻamoemoeina i le Nrf2 e leʻi suʻesuʻeina i lenei suʻesuʻega. Peitaʻi, o isumu suka na maʻisuka ai le Nrf2 e ala i le faʻaaogaina e le Keap1 gene hypomorphic knockdown (db / db: Keap1flox / ?: Nrf2 + / +) pe faʻalavelaveina (db / db: Keap1flox / ?: Nrf2? /?) Maualalo le hepatic PGC1? faaupuga tulaga nai lo le faʻatonutonu manu (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. Leai ni eseesega ile mRNA tulaga mo le PGC1? o loʻo vaaia i iʻa o le isumu nondiabetic a le o WT poʻo Nrf2-KO, aʻo nei maualuga e maualalo i Nrf2-overexpressing (Keap1-KD ma ate-faʻapitoa Keap1-KO) manu [82]. E maitauina, o le 24-itula vave faʻateleina le maualuga o le PGC1? mRNA i iʻa o isumu o genotypes uma, peitaʻi o le siʻitia e matua sili atu ona tele i liu o Nrf2-KO faʻatusatusa i WT poʻo Nrf2-ova ona faʻaalia isumu. Faʻatusatusa i le WT, Nrf2-KO isumu o loʻo maua i siama tuga poʻo ni manuʻaga tuga ona o le siama faʻamaonia le faʻamalosia o le transcriptal upregulation o le malosiaga faʻaeletise manava vaega 1 ma le PGC1? [94], [95]. Faʻatasi, o nei maitauga maitau mai ai o le matafaioi a le Nrf2 i le faʻatumauina o tulaga o le malosiʻaga faaniukilia respiratory factor 1 ma le PGC1? e faigata ma avea ma sili lauiloa i lalo o tuutuuga o le popole.
I le faʻaopopoina i le faʻaalia o genes o loʻo faʻavasegaina mitochondrial proteins, o le mitochondrial biogenesis manaʻomia le tuʻufaʻatasia o nucleotides. Genetic activation o Nrf2 faʻalauteleina purine biosynthesis e ala i le faʻamalosia o le pentose phosphate auala ma le metabolism o le folate ma le glutamine, faʻapitoa lava i le vave faʻateleina sela (Ata 2) [24]. Suʻesuʻega o le transcriptome o mutant Drosophila le lava mo le mitochondrial serine / threonine protein kinase PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) ua faʻaalia o le mitochondrial disfect e mafua ai le transcriptal upregulation o genes e aʻafia ai le nucleotide metabolism [96], fautua mai o le faʻateleina o le nucleotide biosynthesis fai ma sui auala mo le puipuiga faasaga i le neurotoxic taunuuga o le PINK1 le atoatoa. Nrf2 faʻatonutonu le faʻaaliga o le phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), lea e faʻatumuina le ulufale atu i le de novo purine nucleotide biosynthetic pathway, ma le mitochondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) (Fig 2). O le vaega mulimuli o le bifunctional enzyme ma le dehydrogenase ma le cyclohydrolase gaioiga e taua tele i le tuʻuina atu o glycine ma fausiaina e avea ma punavai o le tasi-carbon iunite mo purine biosynthesis i le televave o sela olaola [97]. O le mea lea e foliga mai o le Nrf2 faʻagaoioia atonu o se puipuiga ma ono fesuiaʻi mitochondrial faʻaleagaina i le PINK1 le atoatoa. O le mea moni, o le faʻamalosia o le Nrf2 e le sulforaphane, poʻo le triterpenoid RTA-408, e toe faʻaleleia ?? m ma puipuia ai sela le-PINK1 e faʻasaga i le oona o le dopamine [98]. E ui lava o faiga faʻavae e foliga mai e faigata, faʻatasi, o nei sailiiliga faʻailoa mai o le Nrf2 gaioiga e ono aʻafia ai mitochondrial biogenesis e ala i le faʻatosinaina o faʻaupuga tulaga o faitioga o mea taua ma coactivators, faʻatasi ai ma le faʻalauteleina o le nucleotide biosynthesis.
Nrf2 ma le Mitochondrial Integrity
E ui o faʻamatalaga tuusaʻo e le maua i taimi uma, o loʻo i ai faʻamaoniga malosi e taua tele le Nrf2 mo le faamaoni o le mitochondrial, aemaise lava i lalo o tulaga o le faʻalavelave faʻamalolo. Mitochondria vavae ese mai le faiʻai ma le ate o kio na faʻataʻitaʻiina se tasi o fua o le Nrf2 activator sulforaphane e teteʻe i le tatalaina o le pito mitochondrial permeability transition transition (mPTP) mafua mai le tert-butylhydroperoxide oxidant [99], [100]. O le MPTP, o se faʻalavelave lea e mafai ai e le mitochondrial totonu o le membrane ona faʻafefiloi i molikino ma masini e oʻo atu i le 1500 Da, talu ai nei na faʻamautuina mai e amata mai i le laititi o le F0F1-ATP synthase [101]. O le tetee a le sulforaphane i le tatalaina o le MPTP e fetaui ma le faateleina o le puipuiga o le antioxidant, ma le maualuga o le mitochondrial GSH, glutathione peroxidase 1, 3 enzyme malic, ma le thioredoxin 2 uma i vaevaega mitochondrial e tuueseese mai manu felafoaʻi [100].
Mitochondrial protein faʻaleagaina ma faʻaletonu i manava mafua mai i le electrophilic lipid peroxidation oloa 4-hydroxy-2-nonenal ua faʻamalosia i mitochondria tuʻu ese mai le cerebral cortex o sulforaphane-togafiti isumu [102]. I rat rat epithelial cells ma i fatugaʻo, sulforaphane e puipuia faasaga i cisplatin- ma gentamicin-faʻaosoina vailaʻau ma leiloa o ?? m [103], [104]. Puipuiga faasaga i le vaega o oxidants (superoxide, hydrogen peroxide, peroxynitrite) ma electrophiles (4-hydroxy-2-nonenal ma acrolein) ma le faʻateleina o mitochondrial antioxidant puipuiga ua maitauina foi i luga o togafitiga o rat rat aortic lamolemole maso sela ma sulforaphane [105 ]. I se faʻataʻitaʻiga o le eseesega-faʻatupuina ogaoga fatugaʻo manuʻaga, limb ischemic preconditioning na faʻaalia talu ai nei i ai puipuiga puipuiga, e aofia ai le taofiofia o le tatalaina o le mPTP ma mitochondrial fula, e ala i le faʻagaoioia o Nrf2 mafuaʻaga i le taofiofia o le GSK3? [106].
Mitophagy, o le gaioiga e faʻaaoga ai mitochondria e le aoga, e foloina e le autophagosome ma tuʻuina atu i lysosome e faʻaleagaina ma toe gaosia e le sela, e taua tele mo mitochondrial homeostasis [107], [108]. E ui lava e le o faʻamautuina se fesoʻotaʻiga i le va o Nrf2 ma le mitophagy, ae o loʻo iai le faʻamaoniga o le tusitusiga e ono taua ile mitochondrial quality control e ala ile faia o se sao ile mitophagy. Atonu o le a sili ona taʻutaʻua lenei i lalo o tuutuuga o le faʻamamaina o le okesene. I le faʻataʻitaʻiga o le sepsis, o le faʻateleina o le maualuga o le faʻailoga autophagosome MAP1 moli filifili 3-II (LC3-II) ma le uta polotini p62 i le 24 h postinfection o loʻo taofiofia i Nrf2-KO faʻatusatusa i WT isumu [109] . O se tamaʻi-molemole faʻatupuina o mitophagy (taʻua o le p62-mediated mitophagy inducer, PMI) na maua talu ai nei; lenei 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole compound na muamua fuafuaina o se Nrf2 activator e faʻalavelaveina le fegalegaleai o le transcript vaega ma Keap1 [110]. E tai tutusa ma sela na Nrf2 ua toefaʻaleleia genetically (Keap1-KD poʻo Keap1-KO), sela faʻaalia i le PMI maua maualuga malologa ?? m. O le mea taua, o le faʻatupulaia o le mitochondrial LC3 localization o loʻo maitauina ina ua maeʻa togafitiga PMI o WT sela e le tupu i Nrf2-KO sela, faʻailoa mai ai le aʻafia o Nrf2.
O le mea mulimuli, o le suʻesuʻeina o le ate i luga o le ate na faʻaalia ai le i ai o le mitochondria fulafula faʻatasi ai ma le faʻaitiitia o le faʻafefeteina o membranes i le hepatocytes o le Nrf2-KO, ae le o le WT, mice na fafagaina se meaʻai maualuga mo le 24 vaiaso; aemaise lava, o nei livers o loʻo faʻaalia manino ai le faʻamaʻi o le oxidative ma le mumu [68]. E mafai ona faʻamaonia e faapea o le Nrf2 o loʻo i ai se matafaioi taua i le tausisia o le faamaoni o le mitochondrial i lalo o tulaga o le faʻamaʻi faʻamaʻi ma le faʻamaʻi.
Sulforaphane ma ona aʻafiaga i kanesa, olaga nei, matua, faiʻai ma amio, fatu faʻamaʻi & sili atu
O le isothiocyanate o nisi ia o mea taua e mafai ona e maua i au meaʻai. I lenei vitio ou te faia le mataupu sili ona lelei mo i latou ua uma ona faia. E le o toe umi se taimi? Skip i lau autu e fiafia i ai e ala i le kilikiina o se tasi o taimi o loʻo i lalo. Taimi atoa i lalo.
Vaega autu:
00: 01: 14 - Kanesa ma le tino
00: 19: 04 - Aō
00: 26: 30 - Brain ma le amio
00: 38: 06 - Toe faʻaaogaina mulimuli
00: 40: 27 - Fai
Taimi atoa:
00: 00: 34 - Faʻatomuaga o le sulforaphane, o se taulaiga autu o le vitio.
00: 01: 14 - Faʻaaoga fualaau faʻatau ma faʻaitiitia i mea uma-mafua ai le maliu.
00: 02: 12 - Faʻafitauli o le kanesa o le prostate.
00: 02: 23 - O le kanesa o le maʻisuka.
00: 02: 34 - O le kanesa o le toto i totonu o tagata ulaula.
00: 02: 48 - O le kanesa o le susu.
00: 03: 13 - Faʻalogo: pe a fai ua iai sau kanesa? (faʻavavevave)
00: 03: 35 - Faʻatinoina o masini e faʻamalosi ai le kanesa ma le faʻamaonia o fesoʻotaʻiga.
00: 04: 38 - Sulforaphane ma le kanesa.
00: 05: 32 - Faʻailoga manu e faʻaalia ai le malosi o aʻafiaga o le broccoli i luga o le vevela atinae o le tumutumu o kulumu.
00: 06: 06 - Aafiaga o le faʻaopoopoga saʻo o le sulforapha i maʻi o le kanesa prostate.
00: 07: 09 - Faʻapipiʻiina o metabolite o le isotiocyanate i le tino o le susu.
00: 08: 32 - Faʻaleagaina o le kanesa o le susu.
00: 08: 53 - Tala faʻasolopito: brassicas na faʻavaeina e pei o Roma i aso anamua.
00: 09: 16 - Sulforaphane mafai ona faʻaleleia le excretion carcinogen (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 o se fomaʻi kenera e ala i elemene tali tali.
00: 10: 10 - Faʻafefea ona faʻamalosia le NRF2 i le tino o le excretion e ala i glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts faateleina glutathione-S-fetauaiga ma faʻaitiitia le faaleagaina o DNA.
00: 11: 20 - O le popo vine o Broccoli e faʻaauau ai le faʻamalosia ole benzene e le 61%.
00: 13: 31 - O le homogenate o le pulupoli e tupu ai le faʻateleina o enzymes faʻamaʻi i luga o le ea.
00: 15: 45 - Faʻaaogaina o fualaau faʻaipoipo ma le maʻi fatu fatu.
00: 16: 55 - O le pulupulu pulupulu paʻu e faʻaleleia ai le toto ma lipotia o faʻafitauli o le fatu i le ituaiga o le maʻisuka 2.
00: 19: 04 - Amataga o le tausaga matua.
00: 19: 21 - Sulforaphane-faʻamaoaigaina taumafa faʻaleleia le soifua maloloina o pepe mai 15 i 30% (i nisi tulaga).
00: 20: 34 - Taua o le maualalo o le mumu mo le uumi.
00: 22: 05 - O fualaʻau faʻasalalau ma le paʻu o le broccoli e foliga mai e faʻaititia ai le tele o ituaiga o faʻailoga inflammatory i totonu o tagata.
00: 23: 40 - Toe faʻataʻitaʻiina i le ogatotonu o le vitio: kanesa, faasologa o matua
00: 24: 14 - O faʻataʻitaʻiga o ata e fautuaina ai le sulforaphane e mafai ona faʻaleleia le faʻaaogaina o galuega i le matua.
00: 25: 18 - Sulforaphane na faʻaleleia atili le lauulu i se ata o le kiona. Ata i le 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Amataina o le faiʻai ma le vaega o amioga.
00: 27: 18 - Aafiaga o le toto o le broccoli i autism.
00: 27: 48 - Aafiaga o le glucoraphanin i luga o le schizophrenia.
00: 28: 17 - Amata o le faʻafitauli o le atuatuvale (faʻaaogaina o masini ma suʻesuʻega).
00: 31: 21 - Faʻaaogaina o le 10 faʻataʻitaʻiga o le faʻalavelave faʻavaivai e faʻaalia ai le sulforaphane tutusa tutusa ma le fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - O suʻesuʻega e faʻaalia ai le faʻamautuina o le glucoraphanin i mumini e faʻapena foi ona aoga i le puipuia o le atuatuvale mai faʻataʻitaʻiga faʻafitauli faʻaleagaga faʻaleagafesa.
00: 33: 01 - Amataga o le vaega o le neurodegeneration.
00: 33: 30 - Sulforaphane ma le maʻi a Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ma le maʻi o Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ma le maʻi o Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane faʻalauteleina le malosi o le vevela.
00: 34: 43 - Amataga o le vaega o manuaga o le faiʻai.
00: 35: 01 - Sulforaphane na tui vave ina ua maeʻa e TBI le manatua (suʻesuʻega o le kiota).
00: 35: 55 - Sulforaphane ma le neuronal plasticity.
00: 36: 32 - Sulforaphane faʻaleleia aʻoaʻoga i le faʻataʻitaʻiga o le maʻisuka ituaiga II i mumumu.
00: 37: 19 - Sulforaphane ma le Duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Faʻasaina o le myostatin i sela miti maso (in vitro).
00: 38: 06 - Faʻaaogaina vave le vitio: maliu ma le kanesa, faaleagaina o DNA, faʻalavelave faʻamaʻi ma le mumū, faʻasalaga benzene, maʻi cardiovascular, ituaiga II diabetes, aʻafiaga i le mafaufau (faanoanoaga, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 auala.
00: 40: 27 - Faʻamatalaga i le fuafuaina o se fualaau o le broccoli poo le sulforaphane.
00: 41: 01 - Anecdotes i luga o totogo i le fale.
00: 43: 14 - I le kukaina o le vevela ma le sulforaphane.
00: 43: 45 - Faʻafeiloaʻiga o le sulforaphane mai le glucoraphanin.
00: 44: 24 - E sili atu galuega faʻaopoopo pe a faʻapipiʻiina ma le myrosinase galue mai fualaʻau.
00: 44: 56 - Faʻatau togavao ma fualaau faʻasalalau.
00: 46: 06 - O le isothiocyanates e pei o gorogene.
Nrf2 o se faʻamaumauga tusitusia lea e taʻalo i se vaega tāua i le polokalama o le puipuia o le antioxidant cellular o le tino o le tagata. O le elemene e tali atu i le antioxidant, poʻo le ARE, o se faʻavae faatonutonuina o genes. E tele suesuega suʻesuʻe ua faʻaalia ai o le Nrf2, poʻo le NF-E2 e aʻafia ai le 2, e faʻatautaia ai le tele o ituaiga o siama faʻaaoga i le tele o ituaiga o siama. Na maua foi le Nrf2 e taua tele i le puipuiga o le cellular ma le anti-carcinogenicity, lea e faaalia ai o Nrf2 atonu o se togafitiga lelei i le puleaina o faamaʻi neurodegenerative ma o gasegase ua talitonu e mafua mai i le mafatiaga o le oxidative. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Faaiuga Faaiu
E ui o le tele o fesili e tumau pea ona tatalaina, o faʻamatalaga suʻesuʻega o loʻo avanoa e faʻaalia manino ai o Nrf2 o se tagata taua tele i le tausiga o le mitochondrial homeostasis ma le faʻavaeina o le faʻavae. O lenei matafaioi e sili ona taua i lalo o tulaga o le faʻamalosia, eletise, ma le faʻamafanafanaga i le taimi e mafai ai e le mafai ona faʻasaʻoina tali a le Nrf2-cytoprotective e aʻafia ai le soifua maloloina ma le ola o le cell ma le tino. O le matafaioi a le Nrf2 i le galuega mitochondrial e fai ma sui o isi vaega o le lautele o le cytoprotective mechanics pe faʻapipiʻiina e lenei faʻailoga tusitusia. O le tele o tulaga faʻaleagaina o le tagata e faʻavaivaia ai le faʻalavelave, afaina, ma le mitochondrial o le a avea ma vaega taua o lo latou pathogenesis, o le faʻamalosia o le pharmacological Nrf2 o loʻo i ai folafolaga mo puipuiga ma togafitiga o faʻamaʻi. O le malamalama atoatoa o le faiga tonu lea e aafia ai Nrf2 i galuega mitochondrial e taua tele mo le mamanu fuafuaina o tofotofoga i le lumanaʻi ma atonu e mafai ona ofoina atu ni tagata e olaola fou mo le mataʻituina o le malosi gasegase.
O le mafuaʻaga o le tusitusiga i luga atu o le talanoaina lea - faʻapea foi ma le faʻaalia o le matafaioi fou a Nrf2 i le mitochondrial function. Nrf2, pe mea faaniukilia erythroid 2 e aʻafia ai, o se faʻatonutonuina tulaʻi mai o teteʻe teteʻe atu i oxidants e mafai ona saofaga i oxidative atuatuvale, aafia ai sela galue ma taitai atu ai i le atinaʻeina o vailaʻau oona, faamaʻi faaumiumi, ma e oʻo lava i le kanesa. E ui lava o le gaosiga o oxidants i le tino o le tagata e mafai ona tautua i le tele o mafuaʻaga, e aofia ai ma le vaevaega sela, afaina, puipuia o le tino, autophagy, ma le tali atu i le mafatiaga, e taua tele le taofiofia o latou soona gaosia e puipuia ai le soifua maloloina. O le lautele o a matou faʻamatalaga e faʻatapulaʻaina i le faʻafitauli o le soifua maloloina o le mafaufau ma le tuasivi. Ina ia talanoaina le mataupu, faʻamolemole lagona le saoloto e fesili ia Dr. Jimenez pe faʻafesoʻotaʻi mai matou i le915-850-0900 .
Paʻu tuaO se tasi o mafuaʻaga sili ona taatele o le le atoatoa ma aso misia i le galuega i le lalolagi atoa. Tua i tua tiga uiga i le lona lua sili ona taatele mafuaʻaga o fomaʻi ofisa asiasiga, toatele naʻo i luga-respiratory faʻamaʻi. E tusa ma le 80 pasene o le faitau aofai o le a tofo i tua tiga a itiiti mai tasi i le taimi o latou olaga. O le tuasivi o se fausaga faigata fausiaina o ponaivi, sooga, ligament, ma maso, faʻatasi ai ma isi mea vaivai. Ona o lea, manuʻa ma / pe faʻatupuina tulaga, pei osiaki faʻasolosolo, mafai mulimuli ane i faʻailoga o tua tiga. Taʻaloga manuʻa poʻo taʻavale faʻalavelave manuʻa manuʻa e masani lava o le tele o taimi mafuaʻaga o tua tua, peitaʻi, o nisi taimi o le faigofie gaioiga mafai ona i ai tiga taunuuga. O le mea e lelei ai, o isi togafitiga faʻafitauli, e pei ole togafitiga o le fiva, e mafai ona fesoasoani e faʻafaigofie ai le tiga i tua ile ala e faʻaogaina ai le tuasivi ma fetuʻunaʻiga o tusi, e iʻu lava ina faʻaleleia ai le tiga.
Nrf2 lagolagoina le faʻafouina o se vaega o le antioxidant ma le faʻamamaina o enzymes ma genes e puipuia ai le tino o le tagata mai aʻafiaga o le soifua maloloina e fesoʻotaʻi ma le tele o faʻafitauli o le faʻamaʻi faʻamalolo, pei o le faʻamaʻi o le Alzheimer. E tele ituaiga o mea faitino na faʻaalia i le faʻagaoioia o le ala Nrf2, lea e mafai ona fesoasoani i le pulea o faʻamaʻi o faʻamaʻi neurodegenerative. O le faʻamoemoe o le tusiga o loʻo i lalo o le talanoaina lea o le matafaioi taua a Nrf2 mafua mai i le mumū masani.
lē faʻatino
Fula o le sili ona taʻatele foliga o le tele o faʻamaʻi tumau ma faʻafitauli, a o faia taua vaega taua i carcinogenesis. E tele suʻesuʻega ua faʻailoa mai, o le Nrf2 e fesoasoani i le anti-inflammatory process e ala i le faʻamauina o le faʻaaogaina o sela mumu ma faʻatonutonuina le faʻaali o le genes e ala i le elemene tali atu i le vaega o le antioxidant (ARE). O le Keap1 (Kelch-pei ECH-fesoʻotaʻi polotini) / Nrf2 (NF-E2 p45-fesoʻotaʻi vaega 2) / O faailo auala e tele lava faʻatonutonu anti-inflammatory gen expression ma taofia le alualu i luma o le pupuga. O le mea lea, o le faʻailoaina o fou Nrf2-faʻalagolago anti-inflammatory phytochemicals ua avea ma autu taua i le mauaina o fualaʻau. I lenei iloiloga, matou te talanoaina ai sui o le auala faʻailo o le Keap1 / Nrf2 / Are ma ona genes i lalo, o aʻafiaga o lenei auala i manu o faʻamaʻi pipisi, ma crosstalk ma le NF-? B auala. I se faʻaopopoga matou te talanoaina foi e uiga i le faʻatonutonuina o le NLRP3 inflammasome e Nrf2. E le gata i lea, matou te aoteleina le tulaga o iai nei o le atinaʻeina o anti-inflammatory phytochemicals ma isi o loʻo faʻatalanoa le Nrf2 / ARE ala faʻailo.
O le inflammation o se faʻalavelave faʻalavelave lea e tupu pe a afaina pe gasegase siama i fualaau leaga e pei o faʻamaʻi, faʻaleagaga, poʻo mea faʻavevesi. E leai ni siama, vaʻa toto, ma tagata faʻamaʻi moliomi o loʻo aafia i lenei tali puipui [1]. O le inflammation o se mea faʻalavelave faʻaleagaina e fesootaʻi atu i le tele o faʻamaʻi faʻamaʻi e mafua mai i mea faitino, vailaʻau, meaola, ma le mafaufau. O le faʻamoemoega o le mumū o le faʻatapulaʻaina ma le faʻaaogaina o mafuaʻaga o le faʻaogaina o le cellular, manino ma / poʻo le faʻaaogaina o sekene necrotic ma tissu, ma amataina le toe faʻaleleia o mea. E lua ituaiga fulafula o le mumu e iloagofie: e gasegase ma tumau. O le mumusu tele o le faʻalaʻiteleina o le tagata lava ia ma aoga i le 'auʻaunaga, ae o le faʻalauteleina o le mumu o le tino o se mea taatele o le tele o faʻamaʻi faʻamaʻi ma faʻafitauli. Faʻasalaga faʻatoʻaina e le tele o siama puipuia mai le mononuclear e pei o monocytes, macrophages, lymphocytes, ma sela plasma, faapea foi ma le gaosia o cymokine inflammatory, e oʻo atu ai i le mumū tumau. E maitauina o le mumū masani e taua tele i le carcinogenesis [2]. I se tulaga lautele, o auala uma e lua e faʻamaonia ai le faʻaalia o auala e fefaʻasoaaʻi ai i le masani masani.
I le faʻagasologa o le faʻaleagaina o le tino, o sela mast, monocytes, macrophages, lymphocytes, ma isi sela puipuia na muamua faʻagaoioia. Ona faʻapipiʻiina lea o sela i le nofoaga o manuʻa, ma mafua ai le faia o ituaiga okesene reactive (ROS) e faʻaleagaina macromolecules aofia ai DNA. I le taimi lava e tasi, o nei sela mumu faʻaopoopoina foi tele aofaʻiga o meaola faʻamataʻu e pei o cytokines, chemokines, ma prostaglandins. O nei puluvaga faʻaopoopoina faʻasolosolo macrophages i nofoaga faʻapitonuʻu o le fulafula ma faʻagaoioia faʻateleina tele faʻailoga transduction cascades ma transcript mea fesoʻotaʻi ma pupuga. O le NF-? B (nuclear factor kappa B), MAPK (mitogen-activated protein kinase), ma le JAK (janus kinase) -STAT (signal transducers ma activators o transcript) o faailoina o auala e aafia i le atinaeina o le masani auala o le fulafula [3], [4], [5]. O suʻesuʻega talu ai na faʻaalia ai o le transcript factor Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2) faʻatonutonu le faʻaaliga o vaega II detoxifying enzymes e aofia ai NADPH, NAD (P) H quinone oxidoreductase 1, glutathione peroxidase, ferritin, heme oxygenase-1 (HO -1), ma genes o le antioxidant e puipuia ai sela mai le tele o manuʻa e ala i o latou anti-inflammatory effects, ma faʻatosinaina ai le gasologa o faʻamaʻi [6], [7], [8].
I le mafaufau ai i nei mea ofoofogia, o le atinaʻeina o vailaʻau togafitiga faʻataʻitaʻiina mo faʻamaʻi pipisi e ala i ala faʻataʻitaʻi ua tosina mai ai le fiafia tele i tausaga talu ai nei. I lenei iloiloga, matou te aotele ai suʻesuʻega i le Keap1 (Kelch-like ECH protein) / Nrf2 (NF-E2 p45 e aofia ai le 2) / ARE (elemene tali tali) ala faʻamaoniga i le mumū.
Faatulagaga ma le Faatonutonu o le Nrf2
Keap1-Faʻalagolago Nrf2 Tulafono Faʻavae
Nrf2 auai i le Cap n Collar (CNC) subfamily ma e aofia ai i le fitu vaega aoga, Neh (Nrf2-ECH homology) 1 ia Neh7 [9], [10]. Neh1 o se vaega o le CNC-bZIP e faʻatagaina ai Nrf2 e faʻaauupegaina ma musculoaponeurotic fibrosarcoma (Maf) porotini, DNA, ma isi paʻaga tusitusi faʻapea foi ma le fausiaina o se faʻalavelave faaniukilia ma le ubiquitin-conjugating enzyme UbcM2 [11], [12]. Neh2 o loʻo iai ni mafuaʻaga taua se lua e taʻua o le DLG ma le ETGE, e taua tele mo le fegasoloaʻiga i le va o le Nrf2 ma le faʻatonutonu le lelei Keap1 [13], [14].
Keap1 o se mea e fai ma sui o le E3 fieldquitin ligase, lea e faʻalavelaveina ai le gaioiga o le Nrf2 e ala i le faatoagaina ma le faaleagaina o le proteasomal i lalo o tulaga masani [15], [16], [17]. O le KELCH domains o le Keap1 homodimer e fesoʻotaʻi ma le DLG ma le ETGE motuga o le Nrf2-Neh2 i le cytosol, lea e avea ai le ETGE o se faʻavae ma le maualuga maualuga o le mafutaga ma le DLG e avea o se latini [18]. I lalo ole mafatiaga oxidative poʻo le faʻaalia ile Nrf2 faʻamalosia, Nrf2 e vavae ese mai le Keap1 faʻamalosia ona o le suiga fou o le Keap1 residus cysteine lea e iu ai ina puipuia ai le NRf2 o le ubiquitination ma le faaleagaina o le proteasomal [19]. Ona faʻafeiloaʻi ai lea e Nrf2 i totonu o le nucleus, heterodimerizes with proteins Maf laiti, ma fefaʻasoaaʻi se ARE puʻuna o genes (Fig. 1A). O le carboxy-terminal o le Neh3 o se galuega fefaʻasoaʻiga e ala i le fegalegaleai ma le tusiga faʻasolosolo e taʻua o le CHD6 (chromo-ATPase / selicase DNA binding protein) [20]. Neh4 ma le Neh5 o loʻo galulue foi i le vaʻavavega, ae o loʻo fusifusia i se isi faʻasalalauga tusitusi e taʻua o le CBP (protein-bond-protein-binding-protein-binding-protein-binding-protein) [21]. E le gata i lea, o Neh4 ma Neh5 e fegalegaleai ma le tagata gaosi faakomepiuta RAC3 / AIB1 / SRC-3, e taʻitaʻia ai le faʻaalia o le Nrf2-faʻaogaina o le ARE gene expression [22]. Neh5 o loʻo i ai se faʻataunuʻu-faʻapitoa-faʻatau atu le faailo e taua tele mo tulafono faatonutonu ma le faʻaogaina o le telefoni o le Nrf2 [23].
Ata 1 Keap1-faʻalagolago ma-faʻalagolago i tulafono faatonutonu a Nrf2. (A) I lalo ole faʻavae tulaga, Nrf2 o loʻo faʻasolosolo faʻatasi ma Keap1 i ona itu e lua (ETGE ma DLG) e oʻo atu ai i le CUL3-faʻatulagaina ubiquitination sosoʻo ai ma le faʻaleagaina o le proteasome. I lalo o le faʻamama avega oxidative, Nrf2 dissociates mai Keap1, translocates i le tumutumu ma faʻagaoioia le Are-gene maa. (B) GSK3 phosphorylates Nrf2 ma o lenei mea e faʻafaigofie ai le aloaʻia o Nrf2 e le? -TrCP mo le CUL1-faʻatalanoa ubiquitination ma mulimuli ane faʻaleagaina proteasome. (C) p62 o faʻasolosolo ma Keap1, e mafua ai lona faʻaleagaina autophagic, le faʻasaʻolotoina o Nrf2, ma faʻateleina Nrf2 faʻailoga.
Keap1-Independent Nrf2 Tulafono Faatonutonu
O faʻamatalaga fou ua aliaʻe mai, ua faʻaalia mai ai le faiga fou o le tulafono a le Nrf2 e tutoatasi mai i le Keap1. Ole vaega ole Neh6 e tele na faʻaaogaina ile Nrf2 e taua tele ile tulafono lea e ala ile fusifusia male lua metotia (DSGIS male DSAPGS) e? -Transducin toe maua ai le polotini (? -TrCP) [24]. ? -TrCP o se substrate receptor mo le Skp1 Cul1 Rbx1 / Roc1 ubiquitin ligase complex e faʻatatau i le Nrf2 mo ubiquitination ma proteasomal faʻaleagaina. Glycogen synthase kinase-3 o se taua polotini aofia ai i Keap1-tutoatasi Nrf2 faamautuina ma tulafono faatonutonu; e phosporylates Nrf2 i le Neh6 vaega e faʻafaigofie ai le aloaʻia o Nrf2 e? -TrCP ma mulimuli ane faʻaleagaina porotini [25] (Fig 1B).
Isi Nrf2 Pulea
O le isi laina o faʻamaoniga ua faʻaalia mai ai se ala e le o se vaʻaia o le p62-faʻalagolago i le Nrf2 lea e faʻamalosia ai e le P62 le Keap1 i le faʻaleagaina o le autophagic lea e mafua ai le faʻamautuina o le Nrf2 ma le faʻatautaia o genes Nrf2-dependent [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).
O le faʻaputuputuina o faʻamaoniga e taʻu mai ai o le tele o miRNAs e taua tele i le faʻatulafonoina o le gaioiga a le Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] faʻaalia ai o le miR-144 tuʻusaʻoina downregulate Nrf2 gaioiga i le lymphoblast K562 sela laina, muamua tagata erythroid progenitor sela, ma maʻi-sela faʻamaʻi reticleuleta. O le isi suʻesuʻega manaia i tagata fatafata sela faʻaata na faʻaalia ai o le miR-28 e taofia le Nrf2 e ala i le Keap1-tutoʻatasi auala [32]. E faʻapena foi, miRNAs pei o miR-153, miR-27a, miR-142-5p, ma le miR144 faʻatapulaʻaina le faʻaaliga Nrf2 i le laina o le sela neuronal SH-SY5Y [33]. Singh et al. [34] faʻaalia ai o le faʻaaliga ectopic o miR-93 faʻaititia le faʻaaliga o Nrf2-faʻatonutonu genes i le 17? -Estradiol (E2)-faʻaosoina rat rat model of mammary carcinogenesis.
O se sailiga talu ai nei mai le matou fale suʻesuʻe na faʻailoa mai ai o le endogenous inhibitor o le Nrf2 e taʻua o le retinoic X receptor alpha (RXR?). RXR? o se nukipepa faʻataʻitaʻiga, fesoʻotaʻi ma le Neh7 vaega o Nrf2 (amino-acid residues 209-316) ala atu i lona DNA-fusifusia vaega (DBD), ma faʻapitoa taofia le Nrf2 gaioiga i le kulimi. E le gata i lea, o isi mea faʻaola eletise e pei o le peroxisome proliferator-activated receptor-?, ER?, Estrogen-related receptor-?, Ma glucocorticoid receptors ua lipotia mai foi o ni tagata faʻalavelave na taofia le gaioiga a Nrf2 [9], [10].
Faʻailoga Anti-Inflammatory o Nrf2 / HO-1 Axis
O le HO-1 o le siama faʻaaogaina ma le fua faʻatapulaʻaina o le enzyme lea e faʻamalosia ai le faʻaleagaina o le hema i totonu o carbon monoxide (CO) ma le meaʻai saoloto, ma le biliverdin i le bilirubin. O le faʻaleagaina o Enzymatic o le faʻasaina o le faʻamaʻi faʻamaʻi ma le gaosiga o faʻamalositino e pei o le CO ma le bilirubin o loʻo taʻalo tele i le tausiga o le puipuiga o le HO-1 (Fig 2).
Ata 2 Vaʻaiga o le ala Nrf2 / HO-1. I lalo o tulaga basal, Nrf2 fusifusia i lona repressor Keap1 lea e tau atu i ubiquitination mulimuli ai ma proteasome faʻaleagaina. I le taimi o le faʻamalosi o le oxidative, e leai se totogi o le Nrf2 e faʻasolosolo atu i le vaega o meaola, lea e feololo ma tagata o le aiga laititi Maf ma fusifusia i KAS genes pei o HO-1. O le toe faʻaleleia o le HO-1 na faʻamaonia ai le heme i totonu o le CO, bilirubin, ma le leai o se uʻamea. O le CO e fai ma faʻatamaʻi le ala NF-? B e tau atu ai i le faʻaititia o cytokine e faʻaaoga ai le faʻamaʻi, ae o le bilirubin e avea foi ma vailaʻau e puipuia ai. E le gata i lea, o le HO-1 o loʻo taofia ai le gasegase o le cyinfine faʻasolosolo faʻapea foi ma le faʻagaoioia o le cytokines anti-inflammatory, ma mafua ai ona paleni le faʻagasologa o le mumusu.
Nrf2 faʻaosoina le HO-1 gafa e ala i le faʻateleina mRNA ma polotini faʻaaliga ma o se tasi o le masani Nrf2 faʻatulafonoina ituaiga lea e lautele faʻaaogaina i le tele i vitro ma in vivo suʻesuʻega. E tele suʻesuʻega ua faʻailoa mai ai o le HO-1 ma ona metabolites o loʻo i ai ni aafiaga taua e teteʻe ai i le mafaufau e ala i le Nrf2. Ole maualuga ole faʻaupuga ole HO-1 o loʻo faʻatonutonuina e le Nrf2 faʻagaoioia e oʻo atu ai ile taofiofia ole NF? B faʻailoga e mafua ai le faʻaititia o le manava ole mucosal ma le fusia faʻatasi ile male Sprague-Dawley rat rat transplantation model [35]. Ole faʻaleleia ole Nrf2-faʻalagolago ile HO-1 faʻaaliga e mafai ona puipuia le isumu na maua mai C2C12 myoblasts mai H2O2 cytotoxicity [36]. Nrf2-faalagolago HO-1 ei ai sona aʻafiaga i lipopolysaccharide (LPS) faʻateleina tali tali atu i le RAW264.7- poʻo isumu peritoneal macrophage-maua foam cell macrophages. Nrf2 gaioiga faʻavaivaia foam cell macrophages phenotype ma puipuia le le mautonu pupula o macrophages, na faia taua vaega i le alualu i luma o atherosclerosis [37]. O le Nrf2 / HO-1 axis e aʻafia ai sela o le BPS2 microglial isumu ma isumu hippocampal HT22 sela, ma aʻafiaga i neuroinflammation. Faʻatonutonuina o le HO-1 faʻaaliga ala i le auala Nrf2 i isumu BV2 microglial sela e puipuia ai le sela feoti o isumu hippocampal HT22 sela [38]. E le gata i lea, o le cobalt-based hybrid molekini (HYCOs) e tuʻufaʻatasia le Nrf2 inducer ma le faʻasaʻolotoina o le carbon monoxide (CO) faʻateleina le faʻaaliga Nrf2 / HO-1, faʻasaʻolotoina CO ma faʻamalolosi gaoioiga anti-inflammatory i vitro. O le HYCOs e faʻatonutonuina foi le tino o le HO-1 ma tuʻuina atu le CO i le toto pe a maeʻa le faʻatautaia i totonu o le tino, ma lagolagoina ai le ono faʻaaogaina o latou tulaga mai le faʻavevesi o le tino. Nrf39 / HO-2 faʻatonutonu faʻaititia le mumu e ala i le faʻateleina o le efferocytic gaioiga o murine macrophages togafitia ma taurine chloramines [1]. I se aotelega, o faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻi o loʻo faʻamatalaina i luga, na faʻaalia ai o le Nrf40 / HO-2 axis o loʻo avea ma sao taua i le faʻafitauli o le anti-inflammatory, o loʻo faʻailoa mai ai o Nrf1 ose togafitiga faʻamalieina i faʻamaʻi e fesoʻotaʻi ma le fulafula.
E le gata i lea, o faʻataʻitaʻiga o le HO-1 e pei o le CO, bilirubin, e avea o se vailaau malosi i le taimi o le faʻamaʻi faʻamaʻi ma le faaleagaina o le tino [41], [42]; e taofia ai le inishalomyelitis autoimmune ma le hepatitis [43], [44]; ma e puipuia ai mailei ma fusi e teteʻe ai i le le mautonu i le taofia o le fausiaina o iNOS ma NO [45], [46], [47]. E le gata i lea, o le Bilirubin e faʻaitiitia ai le faʻamalosia o le endothelial ma le faʻaleagaina [48]. O le mea e malie ai, o le bilirubin e faʻaitiitia ai le femalagaaʻiina o leocycytes endothelial e ala i le mole moleʻau-1 [49]. O nei faʻamatalaga patino e faʻaalia ai e le gata o HO-1 o loʻo avea o se sui faʻamaʻi-anti-inflammatory malosi ae faʻapea foʻi ona metabolites.
Faufautua o inflammatory ma Enzymes Faasaina e Nrf2
Cytokines ma Chemokines
Cytokines o ni polotini-maualalo polotini ma polypeptides faʻalilolilo e le tele o sela; latou te faʻatonutonuina le tuputupu aʻe o sela, faʻaeseesega, ma le puipuia o le tino, ma e aofia ai i le fulafula ma manuʻa-faʻamaloloina. Cytokines aofia interleukins (ILs), interferons, tumo nekrosis vaega (TNF), kolone-faaosofia vaega, chemokines, ma tuputupu ae mea. O nisi cytokines ua faitauina o faʻatonu-faʻaleogalua faʻatalanoaga ae o isi e teteʻe atu i le faʻamaʻi. O le faʻaalia i le faʻamamaina o le oxidative e mafua ai le ova o gaosiga o cytokines e mafua ai le faʻamamaina o le oxidative i tululaʻa sela. O le tele o cytokine pro-inflammatory e ova tele na gaosia pe a fai o le NF-? B e faʻagaoioia e le faʻamaʻi o le oxidative. E le gata i lea, o le faʻamamaina o le oxidative e mafua ai le toe faʻagaoioia o le NF-? B ma le ova tele o cytokines. Faʻagaoioiga o le Nrf2 / Are faiga e taua tele i le faʻalavelaveina o lenei taʻamilosaga. Chemokines o se aiga o laiti cytokines, o le taua tele o ia mea o le faʻatonutonuina o le femalagaaiga o sela mumu. Latou galulue masani o chemoattractants mo leukocytes, monocytes, neutrophil, ma isi effector sela.
Na lipotia mai o le faʻamalosia o Nrf2 e puipuia ai le LPS-faʻasolosolo faʻasolosoloina faʻasolosolo o pro-inflammatory cytokines, e aofia ai le IL-6 ma le IL-1? [50]. Ou-1? ma le IL-6 gaosiga ua faʻateleina foi i Nrf2? /? isumu ma dextran sulfate-faʻaosoina colitis [51], [52]. Nrf2 taofiofia le gaosiaina o lalo IL-17 ma isi afaina vaega Th1 ma Th17, ma taofia le faʻagasologa o faʻamaʻi i se faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻi o le tele sclerosis, autoimmune encephalitis [53]. O le Nrf2-dependant anti-oxidant genes HO-1, NQO-1, Gclc, ma le Gclm poloka TNF-?, IL-6, monocyte chemo faatosina protein-1 (MCP1), macrophage afaina protein-2 (MIP2), ma afaina puluvaga. Ae i le tulaga o isumu Nrf2-knockout, o le anti-inflammatory aafiaga e le tupu [54]. Peritoneal neutrophils mai Nrf2-knockout isumu togafitia ma LPS sili atu maualuga maualuga o cytokines (TNF-? Ma IL-6) ma chemokines (MCP1 ma MIP2) nai lo vao-ituaiga (WT) sela [54]. In vitro, transfer the Nrf2 gene to human and rabbit aortic smooth maso sela taofia le faʻalilolilo o MCP1 [8], [55], ma le Nrf2-faalagolago HO-1 faʻaaliga taofiofia TNF -? - faʻaosofia NF-? B ma MCP-1 faʻalilolilo i siʻosiʻomaga o le tagata umbilical veot endothelial sela [56]. O nei sailiiliga faʻailoaina e faapea, i le tali atu i faʻaosofia o le tino, o le faʻatonutonuina o le faʻailo o le Nrf2 e taofia ai le ova o le gaosiaina o cytokines ma chemokines faʻapea foi ma le faʻatapulaʻaina o le faʻaaogaina o le NF-? B.
Cellle Adhesion Molecules
O sela mole adhesion (CAMs) o polotini e fusia faʻatasi ma sela poʻo le extracellular matrix. Nofoaga i luga o le sela luga, o loʻo latou aofia ai i sela iloa, faʻagaoioia sela, faʻailoga transduction, faʻateleina, ma eseesega. Faʻatasi ai ma le CAMs, ICAM-1 ma VCAM-1 o ni sui taua o le immunoglobulin superfamily. O le ICAM-1 o loʻo iai i mea maualalo o loʻo iai ile sela ole leukocyte male endothelial I luga o le cytokine stimulate, o le faʻateleina faʻateleina faʻateleina. ICAM-1 e mafai ona faʻamalosia e le IL-1 ma le TNF ma e faʻaalia e le vascular endothelium, macrophages, ma lymphocytes. O se lugand mo integrin, o se receptor maua i luga o leukocytes. A faʻagaoioia le alalaupapa ICAM-1-integrin, o leukocytes e fusifusia i sela o le endothelial ona faʻasolosolo atu ai lea i vaega o subendothelial [57]. VCAM-1 faʻafesoʻotaʻi le faʻapipiʻiina o lymphocytes, monocytes, eosinophils, ma basophils i vascular endothelium ma saofaga i leukocyte faʻafaigaluegaina, lea mulimuli ane taitai atu ai i le tino faʻaleagaina ona o oxidative popole. Nrf2 taofi le gaioiga faʻalauiloa a le VCAM-1 [58]. O le Nrf2-faʻatulafonoina i lalo vaitafe HO-1 mafai ona aʻafia le faʻaaliga o E-selectin ma VCAM-1, adhesion mole fesoʻotaʻi ma endothelial sela [59]. O le pulmonary faʻaaliga o le tele CAMs pei o CD-14, TREM1, SELE, SELP, ma VCAM-1 e sili maualuga i Nrf2? /? isumu nai lo Nrf2 + / + isumu [60]. Nrf2 i sela aotic endothelial o tagata taofiofi le TNF -? - faʻaoso VCAM-1 faʻaaliga ma faʻalavelave i le TNF -? - faʻaosofia monositia U937 sela pipiʻi [8]. O le soʻona faʻamalamalamaina o le Nrf2 e taofia ai foi le TNF -? - faʻaosoina VCAM-1 faʻaaliga i totonu o tagata microvascular endothelial sela [61]. O le masani ai o loʻo tupu ai le antioxidant 3-hydroxyanthranilic acid (HA), o se tasi o le l-tryptophan metabolites na fausia i totonu o le auala metabolic lauiloa o le auala kynurenine i le taimi o le fulafula poʻo le faʻamaʻi pipisi, ua maua e faʻaosofia ai le HO-1 faʻaaliga ma faʻaosofia ai Nrf2 i tagata tagata. sela sela endothelial (HUVECs). Nrf2-faalagolago HO-1 faʻamatalaga faʻaosofia e HA taofia MCP-1 faʻalilolilo, VCAM-1 faʻaaliga ma le NF-kB faʻagaoioia e fesoʻotaʻi ma vascular manuʻa ma fulafula i atherosclerosis [56]. O le anti-proliferative ma anti-inflammatory synthetic chalcone derivative 2?, 4?, 6? -Tris (methoxymethoxy) chalcone e taofia ai le ICAM-1, o le pro-inflammatory cytokine IL-1?, Ma le TNF-? faʻaaliga i sela colonic mai isumu togafitia ma trinitrobenzene sulfonic acid [62]. O le faʻaleleia o le Nrf2 ua taofia ai le TNF -? - faʻaosoina le ICAM-1 faʻaalia i sela o le tagata retinal pigment epithelial sela na togafitia ma le lycopene [63]. O nei suʻesuʻega uma o loʻo fautua mai ai, o le Nrf2 e tele sona sao ile faʻagaioiga o le tino e ala ile faʻatonutonu ole femalagaaʻiga ma le ofi atu o sela mumu ile sela ua afaina.
Matrix Metalloproteinases (MMPs)
MMPs o loʻo i ai nei i le extracellular matrix ma e aofia ai i le physiological ma pathological gaioiga e pei o sela faateleina, femalagaaʻiga, eseesega, manuʻa-faʻamaloloina, angiogenesis, apoptosis, ma tum metastasis. Ua lipotia mai o le Nrf2 / HO-1 axis e taofia le MMP-9 i macrophages ma le MMP-7 i totonu o sela o le tino epithelial, ma e aoga tele lea i le togafitia o le faamaʻi o le manava oona [62], [64]. O le faʻaleagaina o le paʻu ua faʻaosoina e le UV e sili atu le ogaoga i le Nrf2-knockout nai lo le WT mouse ma le maualuga o le MMP-9 e maualuga atu, e faʻailoa mai ai o le Nrf2 e faʻaititia ai le faʻaaliga o le MMP-9. O le mea lea, Nrf2 ua manatu e puipuia mai le UV irradiation [65]. O le isi suʻesuʻega na lipotia mai foi o le faʻaititia o le faʻavasegaina o le faʻagaoioiga o le MMP-9 i le sela o le osofaʻiga o le tino ma le fulafula e faʻatonutonuina e ala i le taofiofia o le NF-kB signaling pathway [66]. I le manua tuga o manuʻa manua, o le NF-kB faʻailo auala auala foi auai i le faʻatonutonuina o le mRNA tulaga o MMP-9 [67]. O le mea lea, i le mumu o le tulafono faatonutonu o MMPs e afaina saʻo i le Nrf2 auala pe le tuusao foi e ala i le Nrf2-aafia NF-? B ala.
Cyclooxygenase-2 (COX2) ma le Nitric Oxide Synthase (INOS).
O se faʻataʻitaʻiga o faʻataʻitaʻiga i isumu Nrf2-knockout ua faʻaalia ai lona taua tele i le mumu ma le faʻatulafonoina o genes pro-inflammatory e pei o le COX-2 ma le iNOS. Mo le taimi muamua, Khor et al. lipotia faʻateleina faʻaaliga o pro-inflammatory cytokines pei o COX-2 ma iNOS i totonu o le colonic aano o Nrf2? /? isumu faʻatusatusa ma WT Nrf2 + / + isumu, faʻailoa mai o Nrf2 taofiofia a latou gaioiga [51]. O le isi lipoti e uiga i le togafitia ma le sulforaphane, o se tasi o tagata lauiloa Nrf2 activators o loʻo i totonu o fualaʻau fualaʻau, faʻaalia lona anti-afaina aafiaga o le taofiofia le faʻaalia o le TNF-?, IL-1?, COX-2, ma iNOS i uma mRNA ma polotini tulaga i muamua peritoneal macrophages mai Nrf2 + / + isumu faʻatusatusa ma i latou mai Nrf2? /? isumu [68]. E faʻapena foi, le hippocampus o Nrf2-knockout isumu ma LPS-faʻamalosia puputa faʻaalia foi maualuga faʻaaliina o pupuga faʻailoga e pei o iNOS, IL-6, ma TNF-? nai lo WT isumu [69]. E faʻapena foi, O isumu Nrf2-knockout e faʻaleagaina tele i le atuatuvale o le oxidative na faʻatupuina e le 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine faʻapea foi ma le faʻaalia o le faʻateleina o le mRNA ma le polotini tulaga o mumu faʻailoga e pei o le COX-2, iNOS , IL-6, ma le TNF-? [70]. E le gata i lea, livers mai Nrf2? /? isumu luʻitauina ma methionine- ma choline-le lava meaai i ai ~ 5-piilima maualuga mRNA faʻaaliga o Cox2, ma iNOS nai lo i latou mai WT isumu i luga o le tutusa taumafataga, fautuaina ai se anti-faʻamataʻu matafaioi o Nrf2 [71]. Talu ai nei, Kim et al. na faʻaalia ai o le phytochemical ethyl pyruvate o loʻo faʻaalia ai lona anti-inflammatory ma anti-oxidative effects e ala i le faʻaititia o le faʻaaliga o iNOS e ala i le faʻailoga a le Nrf2 i sela BV2. Na latou faʻaalia o le ethyl pyruvate e faʻaosoina le suiga o le eletise o le Nrf2, ma e iʻu lava ina taofiofia ai le fesoʻotaʻiga i le va o le P65 ma le p300, ma mafua ai le faʻaititia o le iNOS [72]. E le gata i lea, o le carbazole analogue LCY-2-CHO faʻagaoioia le Nrf2 ma mafua ai le faʻanatinati o le translocation, e mafua ai le taofiofia o le COX2 ma le iNOS faʻaaliga [73] i le rat aortic vascular lamolemole maso maso.
Mataʻitusi e feteʻenaʻi ma le Nrf2 i le Tulafono Faʻatonutonu o le NLRP3 iIflammasome``Galue
O le NLR aiga, pyrin domain o loʻo i ai le 3 (NLRP3) inflammasome o se multiprotein complex e galue o se pathogen receptor receptor (PRR) ma iloa le tele o ituaiga microbial, oxidative stress faʻailoga e pei o pathogen-fesoʻotaʻi molemele mamanu (PAMPs), Faʻaleagaina- fesoʻotaʻiga molemole faʻataʻatitia (DAMPs) ma ROS [74]. O le NLRP3 inflammasome faʻagaoioia faʻalaʻitiitiina le vaeluaina o le caspase-1 ma le faʻalilolilo o pro-inflammatory cytokine interleukin-1? (IL-1?) E mafua ai le gaioiga o le oti sela ua lauiloa o le pyroptosis e puipuia ai 'au mai le tele o ituaiga o faʻamaʻi [75]. Ae ui i lea, o le faʻamalosia o le faʻamamaina o le inflammasome e fesoʻotaʻi ma faʻamaʻi sese faʻapipiʻi faʻamaʻi e pei o le feaveaʻi o spongiform encephalopathies, faʻamaʻi o le Alzheimer's, Parkinson's disease ma ituaiga 2 foʻi o le maʻisuka [76], kanesa [77], gout, ma atherosclerosis [78].
O se matataʻa talu ai nei mai le Rong Hu kulupu i le faʻatasia o Nrf2 ma faʻatonutonu le lelei o le inflammasome na faʻaalia ai, Nrf2 faʻaosofia le NQO1 faʻaaliga e tau atu ai i le taofiofia o le NLRP3 inflammasome activation, caspase-1 cleavage ma le IL-1? augatupulaga i macrophages. E le gata i lea, o se lauiloa Nrf2 activator, tert-butylhydroquinone (tBHQ) le lelei faʻatonutonu NLRP3 tusitusiga e ala i le faʻagaoioia o le E ala i le Nrf2-faʻalagolago faiga [79]. I le faʻaopopoga i le mea ua maitauina i luga, o le vaega lava lea e tasi na faʻaalia foi, dimethyl fumarate (DMF) puipuia le DSS-faʻaosoina colitis ala i le faʻagaoioia o le Nrf2 signaling pathway o loʻo aʻafia i le Nrf2 faanatinati translocation ma taofia o le NLRP3 inflammasome faʻapotopotoga [80].
O se faʻataʻitaʻiga o faʻataʻitaʻiga e faʻaaogaina ai mea masani ma mea gaosia ua faʻailoa mai foi le taofiofia o le aafiaga o le Nrf2 i le NLRP3 inflammasome activation. Mo se faʻataʻitaʻiga, togafiti o epigallocatechin-3-gallate (EGCG) i isumu lupus nephritis ua faʻaalia e faʻaititia ai Fatugao NLRP3 inflammasome faʻagaoioia e faʻatalanoa e ala Nrf2 signaling ala [81]. E faʻapena foi, citral (3,7-dimethyl-2,6-octadienal), o se vaega taua tele i vailaʻau Saina Litsea cubeba, taofia le NLRP3 inflammasome faʻamalosiʻau ala Nrf2 antioxidant ala faʻailo auala i Faavavevave ma Severe Lupus Nefisema (ASLN) isumu faʻataʻitaʻi. [82]. E faʻapena foi, biochanin puipuia mai LPS / GalN-faʻaoso manua manua e ala i le faʻagaoioia o le Nrf2 ala ma taofia NLRP3 inflammasome faʻamalosia i tane BALB / c isumu [83]. E le gata i lea, na faʻaalia foi le mangiferin e faʻatonutonu le faʻaaliga o le Nrf2 ma le HO-1 i se auala faʻalagolago i le fualaʻau ma taofia ai le LPS / D-GalN-faʻaosofia hepatic NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1? ma le TNF-? faʻaaliga [84].
E ui lava i le le lelei o tulafono faatonutonu o le NLRP3 e le Nrf2, ae e faʻagaoioia ai foi le NLRP3 ma le AIM2 inflammasome function. Haitao Wen ma ana uo mauaina lena, Nrf2? /? isumu macrophages ua faʻaalia le le faʻagaoioia o le NLRP3 ma le AIM2 Inflammasome ae le o le NLRC4 inflammasome [85]. O le mea e mataʻina ai, o lenei maitauga o loʻo faʻaalia mai ai le le mailoa galuega a le Nrf2 i le tulaga o faʻafitauli e mafua mai i le fulafula; o le mea lea e taua tele ai le suʻesuʻe atili e faʻaalia ai le auala e faʻagaioia ai e le Nrf2 le faʻatupuina o le inflammasome ao le i mafaufauina o se togafitiga faʻapitoa.
Taofiofia o le Pro-Inflammatory Cytokine Transcription e Nrf2
O se suʻesuʻega talu ai nei na faʻavae i luga ole chromatin immunoprecipitation (ChIP) -seq ma ChIP-qPCR iʻuga i macrophages isumu na faʻaalia ai o Nrf2 e fusifusia i vaega faʻalauiloa o cytokine pro-inflammatory e pei o le IL-6 ma le IL-1? ma taofia ai le faʻafaigaluegaina ole RNA Pol II. O lona iʻuga, ua le mafai e RNA Pol II ona faʻagaoioia le faʻamaumauga o le IL-6 ma le IL-1? e mulimuli ane taitai atu ai i le taofiofia o le gagana faʻaali. Mo le taimi muamua, Masayuki Yamamoto's vaega faʻaalia le tala fou auala na Nrf2 le gata gaʻoa ai ona lalo genes ala atu i le AREs ae o loʻo taofiofia foi le faʻamaoniaina faʻamaoniaina o genes faʻapitoa ma poʻo aunoa ma se Are e ala i le taofiofia le faʻaaogaina o RNA Pol II [50].
Crosstalk Le va o Nrf2 ma NF-? B Auala
NF-? B o se polotini faigata e nafa ma le DNA faʻamatalaga o loʻo maua i le toeititi lava ituaiga uma o sela o meaola ma aofia ai i le tele o gaioiga pei o le fulafula, apoptosis, le tali atu puipuia, sela tupu, ma atinaʻe. p65, o le Rel protein o le aiga NF-? B, ei ai le transactivation vaega ae o le p50 e le ma manaʻomia heterodimerization ma Rel porotini e faʻagaoioia tusitusiga. I le taimi o le faʻamalosi o le oxidative, o le I? B kinase (IKK) o loʻo faʻagaoioia ma mafua ai le phosporylation o le I? B, ma iʻu ai i le faʻasaʻolotoina ma le suia o le eletise o NF-? B. NF-? B mafua ai le tusiaina o pro-inflammatory mediators pei o le IL-6, TNF-?, INOS, IL-1, ma le intracellular adhesion COX-2.
Ole faʻatonutonu le masani ai ole NF-? B na fesoʻotaʻi ile rheumatoid gugu, sela, maʻi fulafula, ma Helicobacter pylori faʻasolosolo gastritis [86]. O loʻo manatu nei ole NF-kB gaioiga e faʻatosina le Keapl / Nrf2 / ARE ala faʻailo e matele lava i le tolu itu: muamua, Keap1 faʻaleagaina IKK? e ala i ubiquitination, ma o lea taofia ai le gaioiga a le NF-? B [87]. Lona lua, o le faʻagasologa o le faʻaleagaina e faʻatosina ai tagata faufautua faʻamataʻu e pei o le COX2 e maua mai i le cyclopentenone prostaglandin 15d-PGJ2, o se malosiʻaga o le eletise e tali atu ma Keap1 ma faʻagaoioi ai le Nrf2, ma amataina ai loa le gafaina o vaega ma le taimi e tasi e taofi ai le gaioiga o le NF-kB [58], [88] ( Ata 3 A, B). Lona tolu, NF-? B mafai ona tuʻufaʻatasia ma le tauvaga Nrf2 transcriptional co-activator CBP [89], [90] (Ata 3 C, D).
Ata 3 Crosstalk i le va o Nrf2 ma NF-? B auala. (A) Keap1 faʻatonutonuina le IKK i le CUL3-faʻatalanoa ubiquitination ma proteasome faʻaleagaina lea e iu ai i le taofiofia o le NF-? B phosporylation ma o lenei auala e aoga foi o se tauvaga fusifusia o Nrf2 ma IKK ma Keap1. (B) O le faʻamaʻi o le oxidative e faʻaola ai le IKK o le phosporylates NF-? B, e oʻo atu ai i lona faʻasolosolo atu i totonu o le vaega autu ma le faʻagaoioia o cytokine faʻatupuga e pei o le COX-2. O le oloa gaosi o le COX-2 lauiloa o le 15d-PGJ2 galue o se tagata faʻamalosiau o le Nrf2 lea e iʻu lava i le taofiofia o le faʻateʻi o le tino. (C) Nrf2 fusifusia ma lona transcriptional cofactor CBP faʻatasi ai ma laʻititi Maf ma isi masini masini e amataina le IZ-faʻatupuina ira faʻaali. (D) Pe a fusifusia le NF-? B ma le CBP i se faiga faʻatauvaga, e taofia ai le fusia o le CBP ma le Nrf2, lea e mafua ai le taofiofia o le Nrf2 transactivation.
E iai le manatu o le Nrf2 ma le NF-? B auala faʻailo e fesoʻotaʻi e faʻatonutonu le tusiaina poʻo le gaioiga o faʻataʻatitiaina o polotini. I le faʻamaoniaina o lenei manatu o le tele o faʻataʻitaʻiga faʻaalia ai o le tuʻusaʻo pe le tuʻufaʻatasia o le faʻagaioiga ma le taofiofia tupu i le va o sui o le Nrf2 ma le NF-? B ala (Fig. 4). I le tali atu i le LPS, o le Nrf2 knockdown na matua faʻateleina ai le NF-? B transcriptal gaoioiga ma le NF-? B-faʻalagolago gene transcription, faʻaalia ai o Nrf2 faʻalavelaveina le NF-? B gaoioiga [60], [91]. I se faʻaopopoga, o le faʻateleina o faʻaaliga o le Nrf2-faʻalagolago ifo i lalo HO-1 taofia le NF-? B gaioiga. A faʻafuaseʻi ona aliali mai sela o le kanesa prostate? -Tochopheryl succinate, o se mafuaʻaga o le vaitamini E, o le HO-1 faʻaaliga e faʻatulagaina. O le iʻuga o le HO-1 ua taofia ai le suia o le eletise o le NF-? B [92]. O nei suʻesuʻega faʻavasegaga o loʻo fautua mai ai o Nrf2 e faʻasalaina le faʻaogaina o le auala o le NF-kB. LPS faaosofia NF-? B DNA gaioiga gaioiga ma le maualuga o le p65 subunit o NF-? B e sili maualuga maualuga i niukilia faʻamatalaga mai māmā o Nrf2? /? nai lo mai WT isumu, faʻailoa mai le le lelei o le matafaioi a Nrf2 i le NF-? B faʻagaoioia. E le gata i lea, Nrf2? /? isumu embryo fibroblasts togafitia ma LPS ma TNF-? faʻaali sili atu le lauiloa NF-? B faʻagaoioia e mafua mai i le IKK faʻagaoioia ma I? B-? faʻaleagaina [60]. Ma o le faʻamamaina ole siama ole manava manava e faʻaititia tele ae o NF-? B DNA-faʻamalosia gaioiga ua faʻateleina i Nrf2? /? isumu faʻatusatusa ma WT isumu [93]. Pristane-induced lupus nephritis i Nrf2? /? isumu faʻatasi e togafitia ma le sulforaphane ogaoga fatugaʻo faʻaleagaina ma pathological fesuiaʻiga faʻapea foi ma le faʻateleina iNOS faʻaaliga ma le NF-? B faʻagaoioia faʻatusatusa i le WT, faʻapea mai o Nrf2 faʻaleleia lupus nephritis e ala i le taofia o le NF-? B faʻailoga ala ma le kilia o ROS [94 ]. NF-? B gaioiga e tupu foi pe a sela e togafitia ma se Nrf2 faʻamalosi faʻatasi ma LPS ma TNF- ?. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le gaosia o le chalcone derivative e taofia ai le TNF -? - faatosinaina NF-? B faʻagaoioia uma tuʻusaʻo ma le le tuʻufaʻatasi ma se vaega e ala i le faʻatosinaina o le HO-1 faʻaaliga i le tino usus epithelial HT-29 sela [62]. O le taofiofia o le NF-? B translocation ma le DNA-fusifusia gaioiga faʻapea foi ma le taofiofia o le faʻaalia o le iNOS i le hepatocytes e maua pe a togafitia F344 i le 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95]. Ina ua maeʻa togafitiga faʻatasi ma le sulforaphane ma le LPS, le faʻaosoina e le LPS o le iNOS, COX-2, ma le TNF-? I le Raw 264.7 macrophages o loʻo faʻaleaogaina, faʻapea mai o le sulforaphane e iai lona anti-inflammatory e ala ile taofia o le NF-? B DNA fusifusia [96]. E ui ina tele faʻataʻitaʻiga suʻesuʻega na faia e faʻamatala ai le fesoʻotaʻiga i le va o le Nrf2 ma le NF-? B auala, o feteʻenaʻiga e tumau pea. O tulafono lelei ma le le lelei na lipotia i le va o Nrf2 ma NF-kB [97]. E masani lava, 3H-1,2-dithiole 3H-2-dithiole-98-thione, sulforaphane ma le Triterpenoid CDDO-Ou te faʻaaoga Nrf99 i le inhibiting NF-kB ma ona genregreg [100], [XNUMX], [XNUMX]. I le eseesega, o le tele o sooupu poʻo tuutuuga pei o le ROS, LPS, faʻavavega o le vevela, LDL faʻamaʻi, ma le sikaleti ua ulaula e faʻaalualu ai le Nrf2 ma le NF-kB [97]. I se faʻaopopoga, in vivo suʻesuʻega ua faʻailoa mai o le NF-kB gaioiga ua faʻaititia i livers vavaeʻese mai Nrf2? /? isumu ma NF-? B noatia gaioiga gaioiga maualalo i Nrf2? /? nai lo i isumu Nrf2 + / + [101]. Peitaʻi, o sela o tagata soifua faʻatamaiti na togafitia ma adenoviral vector Nrf2 e taofia ai le NF-? B i lalo o genes e aunoa ma le aʻafia o gaioiga a le NF-? B [8].
Ata 4 Faʻatonutonu matasele o Nrf2 ma NF-? B. O le Nrf2 auala e taofia ai le NF-? B faʻagaoioia e ala i le puipuia o le faʻaleagaina o I? B-? ma faʻateleina le faʻaaliga HO-1 ma puipuiga o le antioxidant lea e faʻamamaina le ROS ma faʻamamaina vailaʻau. O lona iʻuga, ua taofia le faʻagaoioia o le NF-? B i luga ole ROS. Faʻapena foi, NF-? B-faʻasalalau fesoʻotaʻiga faʻaitiitia Nrf2 faʻagaoioia e ala i le faʻaititiaAI___Gene transcription ma maua fua CREB fusifusia polotini e ala i le tauva ma Nrf2 mo CBP. E le gata i lea, ua faʻateleina e le NF-? B le faʻafaigaluegaina o le histone deacetylase (HDAC3) i le vaega o le ARE ma o lea ua taofia ai le faʻagaoioia o Nrf2 transcriptional.
O le faʻafouina o le auala o le Nrf2 e faʻaalia ai le tele o vaega i le faʻamatalaga o enzymes ma genes e aafia i le faʻamaeʻaina o faʻamaʻi faʻamaʻi e ala i le faʻaleleia o le gafatia o gaʻo o sulu i le tino o le tagata. E ui o loʻo maua le tele o suʻesuʻega suʻesuʻe i aso nei, ae e le o malamalama atoatoa i tulafono faatonutonu i Nrf2. O se vaega talafeagai o le auala o le Nrf2 i le togafitiga o le mumū ua maua foi. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Matafaioi a Nrf2 i faʻamaʻi o Inflammatory
I suʻesuʻega faʻavaomalo ua faʻaalia ai le taua tele o Nrf2 i faʻamaʻi pipisi e aʻafia ai ituaiga eseese; e aofia ai le gastritis, colitis, o le gasegase o le tino, le niumonia, faaleagaina o le ate, maʻi cardiovascular, maʻi neurodegenerative, ma le faiʻai o le faiʻai. I nei suʻesuʻega, Nrf2? /? O meaola na faʻaalia sili atu ogaoga faʻailoga o le fulafula ma le leaga o aano nai lo WT manu. O le mea lea, e talitonuina o le auala o le Nrf2 o loʻo i ai se aʻafiaga puipui i faʻamaʻi pipisi. Faʻapipiʻi faʻapipiʻiina o le epic pancreatic elastase e aʻafia ai faʻamaʻi pipisi faʻamaʻi pipisi, aemaise le emphysema. Nnf2-mice le atoatoa e sili ona faigofie i le gasegase, ma faʻaititia le faʻaaliga o le HO-1, PrxI, ma le antiprotease gene SLPI e tupu i macrophages alveolar macrophages. Nrf2 ua avea o se pule sili i le faʻaogaina o fesoʻotaiga faʻasalalauga e faʻafefe ai le manua o le tino [102]. Nnf2-deficient souris with emphysema e mafua mai i le tapaa tapaa mo masina 6 ua faʻaalia ai le faateleina o le mumū o le bronchoalveolar, faʻamaoniga o le faʻamaonia o mea mamafa i le alveoli, ma le faateleina o le septal cell apoptosis, ma fautuaina ai le faia e Nrf2 o le emphysema e mafua mai i le tapaa e ala i le faateleina o le faʻaaliga o le antioxyidant genes [102], [103]. Faʻasalaga Nrf2, faʻafeiloaʻi-vavalalata o le ea ma le maʻise e faʻaaoga ai le faʻaaogaina o le ovalbumin faʻaalia le faʻaleleia atili o le ea, gasegase maualuga o le ea, hyperplasia o kela vaʻa, ma maualuga maualuga o le Th2 i le vevelaveolar ma le splenocytes, ae o le auala faʻasalalau Nrf2 e faʻasaina ai le eosinophilia , faʻamalosi faʻamalosi, ma le maualuga o le gasegase o le ea ma faʻapea foʻi le faʻaosofia o le tele o genioxidants genes e puipuia ai le atinaʻe o le maʻisuka [104]. O le tuiina o Carrageenan i totonu o le pitonuʻu o loʻo faʻaosoosoina, ma le 15d-PGJ2 faʻapipiʻiina i Nrf2 fusi mumū e faʻatapulaʻaina i le kiore periponeal macrophages. I le popo fou o le mumū, o le 15d-PGJ2 ua faʻagaoioia Nrf2 ma faʻatautaia le faagasologa o le le fiafia e ala i le faʻaaogaina o le HO-1 ma le PrxI. O se suʻesuʻega na fautua mai ai o le COX-2 o loʻo i ai se aafiaga anti-inflammatory i le amataga i le gaosiga o le 15d-PGJ2 [105]. O le faʻafofogaina o le 1% dextran sulfate sodium mo le 1 vaiaso e maua ai le colitis e fesoʻotaʻi ma suiga o le talafaasolopito e aofia ai le faʻapuʻupuʻu o crypts ma le faʻamalosia o suauu inflammatory i totonu o le tino. Ina ia puipuia le faamaoni o le intestinal i le colitis, e mafai e le Nrf2 ona faia se vaega taua e ala i le faatonutonuina o cy-kine pro-inflammatory ma le faatosinaina o le vaega II o le faamamaina o enzymes [51]. I le Nrf2-knockout mouse model o le LPS-induced pulmonary sepsis, o le NF-? B gaoioiga e faʻatonutonu ai le aafiaga o cytokine mumusu e pei o le COX-2, IL-113, IL-6, ma le TNF? ia e taua mo le amataina ma le faʻalauiloaina o le fulafula [60]. Nrf2 e faʻaitiitia ai le leaga o le faʻaleagaina e ala i le faʻatonutonuina o nei mea faʻaletonu. I nei faʻataʻitaʻiga o le mumū tele, o le faʻateleina o tulafono faatonutonu o enzymes antioxidant, cytokines pro-inflammatory, ma tagata faufautua i le auala o le faailoga Nrf2 e faʻaitiitia ai le manua o le manu i WT. O le mea e mataʻina ai, na lipotia mai i le Nrf2-kiotu kiota e faʻasolosolo atu ai le maualuga o faailoga pe a faʻatusatusa atu i moa WT.
Suesuega i Nrf2-Anti-Inflammatory Drugs
I le aotelega, ua matou talanoaina ni faʻataʻitaʻiga e faʻaalia ai o le ala faʻamaoniga o le Nrf2 o loʻo faia ai se tulafono faatonutonu i le tele o vaega o le mumū, o le mea lea e taua tele i le Nrf2-e faalagolago i le inflammatory agents mo togafitiga o faʻamaʻi pipisi.
O laau toto ua matua tele lava le tamaoaiga o punaoa o le tuufaatasia lea e faagaoioia ai le numera NRF2, lea e taitaiina atu ai i le faatonutonuina maualuga o keneka cytoprotective. Talu ai nei, na faia ai nisi o suʻesuʻega e suʻesuʻe ai aʻafiaga o vailaau faʻasaʻo eseʻese, o le tele lava o fua o laau. Mo se faʻataʻitaʻiga, curcumin o le elemene aoga o le turmeric ma o loʻo maua foi i ni vaega itiiti i le faʻamafaʻi; isothiocyanates, aemaise phenylisothiocyanates mai le broccoli, seleri, ma isi fualaau faisua; ma anthocyanini e mai vine ma vine [124]. O suʻesuʻega ua faʻaalia ai o nei sui uma e le gata o faʻamaʻi faʻamaoni ae e iai foʻi aʻafiaga e aʻafia ai i le Nrf2 induction [125], [126]. O le mea lea, o le atinaʻeina o tagata fou o le Nrf2 e faʻamalosia ai aʻafiaga o laau toto ua tosina mai ai le tele o le fiafia i suʻesuʻega faafomaʻi.
I tausaga talu ai nei, e tele faʻataʻitaʻiga manu na faia e faʻamaonia ai gaioiga a nei tuʻufaʻatasiga. O le Artesucky e masani ona faʻaaoga mo le ogaoga o le malaria, ceraria malaria, ma rheumatic autoimmune faʻamaʻi; e aoga foi i manuʻa septic mama. Artesucky faʻagaoioia le faʻaaliga Nrf2 ma le HO-1, ma le mea mulimuli e faʻaititia ai le faʻaaogaina o cytokine pro-inflammatory ma leukocytes i totonu o le tino e puipuia ai le mumusu [127]. O le Isovitexin, na aumaia mai i le amataga o le araisa o Oryza sativa, e i ai le manatu e iai le anti-inflammatory ma le antioksidan; o loʻo iai se sao puipuia e faʻasaga i le LPS-na mafua ai manuʻa ogaoga o le mama e ala i le faʻagaoioia o le auala Nrf2 / HO-1 ma taofia ai le MAPK ma le NF-? B [128]. Fimasartan, o se fou fou lauiloa angiotensin II receptor blocker o loʻo galue i le renin-angiotensin system, faʻaititia le toto; faʻaaogaina fimasartan e togafitia ai isumu ma taotoga-faʻatosina unilateral ureteral obstruction faʻaititia oxidative atuatuvale, pupuga, ma fibrosis ala upregulate Nrf2 ma le auala antioxidant ma taofia RAS ma MAPKs [129]. Sappanone e lautele faʻasalalauina i Sautesasae Asia, lea e faʻaaogaina ai o se anti-fulū, anti-afaina, ma neuroprotective vailaʻau; e faʻagaoioia le Nrf2 ma taofia le NF-? B ma e ono aoga i le togafitia o le Nrf2- ma le / poʻo le NF-? B e fesoʻotaʻi maʻi [130]. O le Bixin na aumaia mai fatu o le Bixin orellana o loʻo faʻaaogaina mo faʻamaʻi pipisi ma faʻamaʻi i Mexico ma Amerika i Saute; e faʻaititia ai faʻatosina faʻaleaga, alveolar capillary leakage, ma le faʻaleagaina o le oxidative i se Nrf2-faʻalagolago auala e faʻaitiitia ai le faʻavevesi-faʻatupuina manuʻa manua ma toe faʻafouina masani mama papala [131]. O isi laʻau totino, pei o epigallocatechin gallate, sulforaphane, resveratrol, lycopene, ma green tea extract e i ai ni togafitiga faʻafomaʻi i luga o faʻamaʻi pipisi e ala i le Nrf2 signaling pathway [132], [133], [134]. Talu ai nei le isi faʻasologa, eriodictyol, lea o loʻo i ai i fualaʻau suamalie, na lipotia na i ai aneti-afaina ma antioxidant aafiaga i cisplatin-faʻaosofia fatugaʻo manuʻa ma sepsis-faʻamalosia matuitui mama afaina e ala i le faʻatonutonuina Nrf2, taofia NF-? B, ma taofia le faʻaaliga o cytokines i macrophages [135], [136]. Peitaʻi, o le tele o vailaʻau o tino e faʻaalia ai le tele o folafolaga mo le puipuia ma le togafitia o faʻamaʻi eseese a tagata, ma o nisi ua maeʻa ulufale atu i faʻataʻitaʻiga faʻafomaʻi (Laulau 2).
O nei mea totino e faʻamalosia ai le auala o le Nrf2 e masani lava i le ituaiga o elemene eletise e faʻaleleia ai le vaega o le Keap1, ma faʻapipiʻi ai le Nrf2 faʻamalosi saoloto e faʻatasi ma le ARE, ma mafua ai le faʻasagaina o le tusiga o le gaʻo tutusa.
Sulforaphane ma ona aʻafiaga i kanesa, olaga nei, matua, faiʻai ma amio, fatu faʻamaʻi & sili atu
O le isothiocyanate o nisi ia o mea taua e mafai ona e maua i au meaʻai. I lenei vitio ou te faia le mataupu sili ona lelei mo i latou ua uma ona faia. E le o toe umi se taimi? Skip i lau autu e fiafia i ai e ala i le kilikiina o se tasi o taimi o loʻo i lalo. Taimi atoa i lalo.
Vaega autu:
00: 01: 14 - Kanesa ma le tino
00: 19: 04 - Aō
00: 26: 30 - Brain ma le amio
00: 38: 06 - Toe faʻaaogaina mulimuli
00: 40: 27 - Fai
Taimi atoa:
00: 00: 34 - Faʻatomuaga o le sulforaphane, o se taulaiga autu o le vitio.
00: 01: 14 - Faʻaaoga fualaau faʻatau ma faʻaitiitia i mea uma-mafua ai le maliu.
00: 02: 12 - Faʻafitauli o le kanesa o le prostate.
00: 02: 23 - O le kanesa o le maʻisuka.
00: 02: 34 - O le kanesa o le toto i totonu o tagata ulaula.
00: 02: 48 - O le kanesa o le susu.
00: 03: 13 - Faʻalogo: pe a fai ua iai sau kanesa? (faʻavavevave)
00: 03: 35 - Faʻatinoina o masini e faʻamalosi ai le kanesa ma le faʻamaonia o fesoʻotaʻiga.
00: 04: 38 - Sulforaphane ma le kanesa.
00: 05: 32 - Faʻailoga manu e faʻaalia ai le malosi o aʻafiaga o le broccoli i luga o le vevela atinae o le tumutumu o kulumu.
00: 06: 06 - Aafiaga o le faʻaopoopoga saʻo o le sulforapha i maʻi o le kanesa prostate.
00: 07: 09 - Faʻapipiʻiina o metabolite o le isotiocyanate i le tino o le susu.
00: 08: 32 - Faʻaleagaina o le kanesa o le susu.
00: 08: 53 - Tala faʻasolopito: brassicas na faʻavaeina e pei o Roma i aso anamua.
00: 09: 16 - Sulforaphane mafai ona faʻaleleia le excretion carcinogen (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 o se fomaʻi kenera e ala i elemene tali tali.
00: 10: 10 - Faʻafefea ona faʻamalosia le NRF2 i le tino o le excretion e ala i glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts faateleina glutathione-S-fetauaiga ma faʻaitiitia le faaleagaina o DNA.
00: 11: 20 - O le popo vine o Broccoli e faʻaauau ai le faʻamalosia ole benzene e le 61%.
00: 13: 31 - O le homogenate o le pulupoli e tupu ai le faʻateleina o enzymes faʻamaʻi i luga o le ea.
00: 15: 45 - Faʻaaogaina o fualaau faʻaipoipo ma le maʻi fatu fatu.
00: 16: 55 - O le pulupulu pulupulu paʻu e faʻaleleia ai le toto ma lipotia o faʻafitauli o le fatu i le ituaiga o le maʻisuka 2.
00: 19: 04 - Amataga o le tausaga matua.
00: 19: 21 - Sulforaphane-faʻamaoaigaina taumafa faʻaleleia le soifua maloloina o pepe mai 15 i 30% (i nisi tulaga).
00: 20: 34 - Taua o le maualalo o le mumu mo le uumi.
00: 22: 05 - O fualaʻau faʻasalalau ma le paʻu o le broccoli e foliga mai e faʻaititia ai le tele o ituaiga o faʻailoga inflammatory i totonu o tagata.
00: 23: 40 - Toe faʻataʻitaʻiina i le ogatotonu o le vitio: kanesa, faasologa o matua
00: 24: 14 - O faʻataʻitaʻiga o ata e fautuaina ai le sulforaphane e mafai ona faʻaleleia le faʻaaogaina o galuega i le matua.
00: 25: 18 - Sulforaphane na faʻaleleia atili le lauulu i se ata o le kiona. Ata i le 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Amataina o le faiʻai ma le vaega o amioga.
00: 27: 18 - Aafiaga o le toto o le broccoli i autism.
00: 27: 48 - Aafiaga o le glucoraphanin i luga o le schizophrenia.
00: 28: 17 - Amata o le faʻafitauli o le atuatuvale (faʻaaogaina o masini ma suʻesuʻega).
00: 31: 21 - Faʻaaogaina o le 10 faʻataʻitaʻiga o le faʻalavelave faʻavaivai e faʻaalia ai le sulforaphane tutusa tutusa ma le fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - O suʻesuʻega e faʻaalia ai le faʻamautuina o le glucoraphanin i mumini e faʻapena foi ona aoga i le puipuia o le atuatuvale mai faʻataʻitaʻiga faʻafitauli faʻaleagaga faʻaleagafesa.
00: 33: 01 - Amataga o le vaega o le neurodegeneration.
00: 33: 30 - Sulforaphane ma le maʻi a Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ma le maʻi o Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ma le maʻi o Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane faʻalauteleina le malosi o le vevela.
00: 34: 43 - Amataga o le vaega o manuaga o le faiʻai.
00: 35: 01 - Sulforaphane na tui vave ina ua maeʻa e TBI le manatua (suʻesuʻega o le kiota).
00: 35: 55 - Sulforaphane ma le neuronal plasticity.
00: 36: 32 - Sulforaphane faʻaleleia aʻoaʻoga i le faʻataʻitaʻiga o le maʻisuka ituaiga II i mumumu.
00: 37: 19 - Sulforaphane ma le Duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Faʻasaina o le myostatin i sela miti maso (in vitro).
00: 38: 06 - Faʻaaogaina vave le vitio: maliu ma le kanesa, faaleagaina o DNA, faʻalavelave faʻamaʻi ma le mumū, faʻasalaga benzene, maʻi cardiovascular, ituaiga II diabetes, aʻafiaga i le mafaufau (faanoanoaga, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 auala.
00: 40: 27 - Faʻamatalaga i le fuafuaina o se fualaau o le broccoli poo le sulforaphane.
00: 41: 01 - Anecdotes i luga o totogo i le fale.
00: 43: 14 - I le kukaina o le vevela ma le sulforaphane.
00: 43: 45 - Faʻafeiloaʻiga o le sulforaphane mai le glucoraphanin.
00: 44: 24 - E sili atu galuega faʻaopoopo pe a faʻapipiʻiina ma le myrosinase galue mai fualaʻau.
00: 44: 56 - Faʻatau togavao ma fualaau faʻasalalau.
00: 46: 06 - O le isothiocyanates e pei o gorogene.
faaiuga
I le taimi nei, o le tele o suʻesuʻega ua faʻatauaina i le matafaioi a le Nrf2 / Keap1 / Are faʻailo ala i le mumu. Faʻatasi ai ma le enzymes faʻaleleia e Nrf2, HO-1 o se tasi o le sui faʻafitauli tali atu popole. O le HO-1 e i ai lona taʻutaʻua anti-inflammatory ma antioxidant meatotino. I se tulaga lautele, o le Nrf2 signaling pathway faʻapena foi ona faʻatonutonu le lelei o cytokines, chemokine faʻasaʻoloto mea, MMPs, ma isi faʻatamaʻi mumusu COX-2 ma iNOS gaosiga, ia e tuʻusaʻo pe le tuʻusaʻo le aafia ai le NF-kB ma MAPK auala ma isi fesoʻotaʻiga e taofiofia le pupuga. E iai le manatu o le Nrf2 ma le NF-? B auala faʻailo e fegasoloaʻi e faʻatonutonu le tusiaina poʻo le gaioiga o faʻataʻatitiaina o polotini. O le taofiofia poʻo le le toe faʻagaoioia o le NF-? B-faʻatonutonu gaioiga gaioiga faʻasolosolo ala Nrf2 sili ono tupu i le amataga vaega o pupuga, e pei o le NF-? B faʻatonutonuina le de novo synthesis o se faʻafouina o pro-inflammatory mediators. Peitaʻi, e iai lava tapulaʻa i le suʻesuʻega e pei o iai ni fesoʻotaʻiga i le va o Nrf2 ma isi auala faʻailo e pei o le JAK / STAT, o le taua o le taimi nei Nrf2 activators e mafua mai i mea totino na maua mai ile faʻafefiloiga, ma faʻafefea ona faʻaleleia le meaola. ma faʻalauteleina le faʻatatauina o nei tuʻufaʻatasiga. Nei manaʻomia isi faʻamaoniga faʻamaonia.
I se faʻaopopoga, o le Nrf2 signaling pathway mafai ona faʻatonutonu> 600 genes [163], ia> 200 faʻamasaniina cytoprotective proteins [164] o loʻo fesoʻotaʻi foʻi ma le fulafula, kanesa, faʻamaʻi neurodegenerative, ma isi tele faʻamaʻi [165]. Faʻatuputeleina molimau faʻamaoniaina e faapea, Nrf2 faʻailoga ala o le a faʻamavaeina i le tele o kanesa, ma mafua ai le faʻalilolilo faʻaaliga Nrf2 faʻalagolago gene maa. E le gata i lea, o le fulafula e tele sona sao i faʻamaʻi o le oxidative e fesoʻotaʻi maʻi aemaise lava i le kanesa. Faʻaogaina o nisi Nrf2 activators e faʻatonutonu le pupuga ono mafua ai le le manino faʻaalia o Nrf2 pito i lalo genes e mafua ai oncogenesis ma teteʻe atu i chemo ma / poʻo leitio togafitiga. O le mea lea, e mafai ona atiaʻe faʻapitoa mea faʻapitoa o le Nrf2 e faʻaitiitia ai ona aafiaga ole faʻamaʻi. E tele mea faʻatinoina ole Nrf2 ua faʻaalia se alualu i luma taua o le anti-inflammatory function i le faʻamaʻi o le oxidative stress. O le faʻataʻitaʻiga sili ona lelei ole Nrf2 activator na faʻamaonia e le FDA ma lautele na faʻaaogaina mo togafitiga o faʻamaʻi e pei ole Multiple sclerosis (MS) ole dimethyl fumarate. Tecfidera (igoa lesitalaina o le dimethyl fumarate e Biogen) faʻaaoga lelei e togafitia ai le toe faʻafouina o le tele o sclerosis i le tele o tagata mamaʻi [152]. Ae ui i lea, o le aoga o le faʻaaogaina o Nrf2 activators e togafitia ai faʻamaʻi pipisi manaʻomia nisi faʻamaoniga e aloese ai mai le leaga aʻafiaga o Nrf2. O le mea lea, o le faʻalauteleina o togafitiga mo le anti-pupula gaioiga faʻatalanoa e Nrf2 ono i ai le taua aʻafiaga falemaʻi. Faʻaauau suʻesuʻega o le Nrf2 faʻailoilo ala i le lalolagi atoa ua tuʻufaʻatasia i le atiaʻe maualuga-faʻapitoa togafitiga togafitiga e faʻatonutonu ai faʻailoga o le fulafula, ma ia puipuia ma togafitia kanesa faʻapea foi ma neurogegenerative ma isi tele faʻamaʻi.
I le faaiuga, ua lagona e Nrf2 le maualuga o le atuatuvale o le tino i le tino o le tagata ma mulimuli ai ona fesoasoani e siitia le tulafono faatonutonu o le antioxidant ma le faamamaina o enzymes ma genes. Talu ai ona o le mumū masani o le mafuaʻaga o le tele o faʻafitauli o le faʻamaʻi faʻamaʻi faʻamaʻi ua fesootaʻi ma faʻamaʻi neurodegenerative, Nrf2 e mafai ona faia se vaega taua i le togafitia o soifua maloloina mataupu pei o Alzheimer faamaʻi, ma isi. O le lautele o a matou faʻamatalaga e faʻatapulaʻaina i le faʻafitauli o le soifua maloloina o le mafaufau ma le vavae. Ina ia talanoaina le mataupu, faʻamolemole lagona le saoloto e fesili ia Dr. Jimenez pe faʻafesoʻotaʻi mai matou i le915-850-0900 .
Autu Maualuga Talanoaga: Faʻasalaina o Paʻu Tino e aunoa ma se Taʻaloga
Tiga tulivae o se lauiloa auga e mafai ona tupu ona o le eseese o tulivae manuʻa ma / poʻo tulaga, e aofia ai--afaina taʻaloga. O le tulivae o se tasi o sooga faigata i le tino o le tagata ona o le faia-luga o le fetaulaiga o le fa ponaivi, fa ligamenti, eseese tendons, lua menisci, ma cartilage. Faʻailoa e le American Academy of Family Physicians, o mafuaʻaga masani o tiga o tulivae e aofia ai le patellar subluxation, patellar tendinitis poʻo le jumper's tulivae, ma le Osgood-Schlatter faʻamaʻi. E ui lava o tiga tulivae e foliga mai e tupu i tagata e ova ma le 60 tausaga le matutua, tulivae tiga mafai foi ona tupu i tamaiti ma talavou. E mafai ona togafitia le tiga o le tuli i le fale pe a maeʻa metotia a le RICE, peitaʻi, o manuʻaga ogaoga o tulivae e ono manaʻomia vave ai ona vaʻai le fomaʻi, e aofia ai ma togafitiga faʻafomaʻi.
O faʻamaʻi neurodegenerative, e pei o le Alzheimer's disease ma le faʻamaʻi a Parkinson, e aafia ai le miliona o tagata i le lalolagi atoa. E tele ituaiga togafitiga e avanoa e togafitia ai faʻailoga o le tele o faʻamaʻi neurodegenerative e ui lava o faʻaiuga e masani ona faʻatapulaʻaina. O suʻesuʻega suʻesuʻega na maua ai o le faʻamama o le oxidative e mafua mai i mea i totonu ma fafo e mafai ona avea ma mafuaʻaga mo le atinaʻeina o faʻamaʻi neurodegenerative. O le fuainumera faaliliu, Nrf2, ua faʻamoemoe e galue o se tino tele puipuiga e faasaga i le faʻamalosia o meaola. O le faʻamoemoe o le tusitusiga o loʻo i lalo o le faʻaalia lea o aʻafiaga o Nrf2 i faʻamaʻi neurodegenerative.
Faʻataʻitaʻiga o Proteostasis e le Faʻaliliuga Faʻamatalaga NRF2
O faʻamaʻi neurodegenerative e fesoʻotaʻi ma le faʻaputuputuina o faʻapitoa protein faʻaputuputu, faʻailoa mai ai se vavalalata vavalalata i le va o le faiai manua ma leiloa o proteostasis. O le Prostostasis e faʻasino uma i gaioiga e faʻatonutonu ai e sela le tele ma gaugau o le proteome faʻafetai i le lautele o fesoʻotaʻiga e tuʻufaʻatasia le faʻatonutonuina o ala faʻailo, faʻamatalaga o le gafa ma le faʻaleagaina o polotini. O lenei iloiloga taumafai e aoteleina le sili talafeagai faʻamatalaga e uiga i le transcriptal modulate o proteostasis faʻaalia e le transcript mea NRF2 (mea faaniukilia (erythroid-maua 2) -like 2). O le NRF2 sa iloiloina faʻavasega o le pule faʻatonutonu o le tali atu o le sela o le vailaʻau, e ui lava o loʻo aliali mai o se vaega taua o le faʻaliliuina masini e faʻatumau ai le proteostasis. A o matou talanoaina, NRF2 mafai ona vaʻaia o se nofoaga e tuʻufaʻatasia ai faʻafuaseʻi faʻailo e mafua mai i le faʻasologa o polotini faʻaputuputuina ina ia fausia ai se tuʻufaʻatasia ma faʻaleagaina tali faʻamatalaga. E 'ausia lenei mea e gaioiga a le NRF2 e faʻatatau i le faʻatonutonuina o genes e aʻafia i le tausiga o le endoplasmic retikulum physiology, le proteasome ma le autophagy.
Nuclear Factor (2 erythroid) -e pei o le 2 (NRF2) o se laupeʻa-leucine-zipper ua fuafuaina i aso nei o se pule sili o le homeostasis cellular. Na te puleaina le faʻaaogaina o le 250 genes ma le faʻamalosia o le faʻaogaina o le eletise o le antioxidant (ARE) [1], [2], [3], [4], [5]. O nei kenera e auai i le vaega I, II ma le III o le faamamaina o le tino, le glutathione ma le peroxiredoxin / thioredoxin metabolism, faia o le NADPH e ala i le auala pentose phosphate ma le malic malzy, oxidation oxide, iron metabolism, and proteostasis [6]. I le tele o nei gaioiga, e mafai ai e se tasi o falemaʻi ona lavea i le NRF2 ona faʻaitiitia ai le aʻafiaga o tagata autu o faʻamaʻi faʻamaʻi, e aofia ai le faʻamaʻiina o le oxidative, inflammatory ma le proteotoxic. O le matafaioi a le NRF2 i le faʻaogaina o le puipuiga ma le fofoina o le mumū o le antioxidant ua uma ona talanoaina i le tele o suʻesuʻega (toe iloiloina i le 7). O iinei, o le a tatou taulai atu i lana matafaioi i le proteostasis, o lona uiga, o le pule i le homeostatic o le tuufaatasia o protein, gaugau, fefaatauaiga ma le faaleagaina. O faʻataʻitaʻiga o le a tuʻuina atu i le tala o faʻamaʻi neurodegenerative.
Leiloa o Proteostasis Aafia NRF2 Gaoioiga i Neurodegenerative Maʻi
O se lautele faʻailoga o neurodegenerative faʻamaʻi o le aliaʻe mai o se le faʻaputuina faʻaputuina o nisi polotini. O lea la, o le misfolded protein tuufaatasiga o? -Synuclein (? -SYN) o loʻo maua i le faamaʻi Parkinson (PD),? -Amyloid (A?) Plaques ma hyper-phosphorylated TAU neurofibrillary tangles i le Alzheimer's faamaʻi (AD), hunttin (Htt) i Huntington's disease (HD), superoxide dismutase 1 (SOD1) ma le TAR DNA fusifusia polotini 43 (TDP-43) i le amyotrophic lateral sclerosis (ALS), prion protein (PrP) i spongiform encephalopathies, ma isi. sela auala, lea e ono aʻafia ai NRF2 tulaga ma gaioiga.
Vaʻaia Eseese o le Faʻatauvaʻa Faʻatoʻa Mataʻituina NRF2 Gaoioiga
I lalo o tulaga o le physiological, o loʻo maua ai i lalo siama laʻititi laʻititi o le protein NRF2 ona o lona televave o tupe maua. I le tali atu i fualaau eseese, o le NRF2 protein e faʻaputuina, e ulu atu i le tumutumu ma faʻalauteleina le faʻaliliuga o genes e aʻafia ai fatu. O le mea lea, o le puleaina o le NRF2 vaega o le protein o se mea autu lea e tatau ona aofia ai faailoilo lelei ma le le lelei. A o tatou talanoaina, o le NRF2 o loʻo faʻagaoioia e auala eseese e faʻaleleia ai se vave vave ma lelei le tali ae o le isi lima e mafai ona taofi le NRF2, masalo i se vaega lona lua, ina ia faʻafesuiaʻi lana tali.
Mai le vaaiga masani a le tagata, o le faʻagaoioia o le NRF2 ua avea o se iʻuga o le tali a le sela i le oxidant poʻo le electrophilic compound. I lenei itu, o le ubiquitin E3 ligase adapter Kelch-like ECH-associate protein 1 (KEAP1) e taua tele sona sao. Ole auiliiliga ole molecular o le a toe talanoaina ile Vaega 4.1. I se faapuupuuga, KEAP1 galue o se redox sensor ona o taua tele cystine totoe e tau atu i le NRF2 ubiquitination ma proteasomal faʻaleagaina. I le faʻaopopoga i lenei masani suiga, NRF2 o loʻo matua faʻatonutonuina e faʻailo mea na tutupu. E moni, eseʻese kinase ua faʻaalia e phosphorylate ma faʻatonutonu NRF2. Mo se faʻataʻitaʻiga, NRF2 mafai ona avea phosporylated e mitogen faʻagaoioia protein kinases (MAPKs), e ui lava o lona sao i le NRF2 gaioiga tumau le le malamalama [8], [9], [10], [11]. PKA kinase faʻapea foʻi ma nisi PKC isozymes [12], CK2 [13] poʻo Fyn [14] phosphorylate NRF2 faʻafouina lona mautu. Galue muamua mai la matou kulupu na lipotia mai le glycogen synthase kinse-3? (GSK-3?) Taofia le NRF2 e ala i le faʻaaogaina o le eletise ma le faʻaleagaina o le proteasomal [15], [25], [26], [27], [28], [29], [30]. O le a talanoaina i le vaega 4.1 le auiliiliga o meaola. E le gata i lea, o le NRF2 ua tuʻuina atu i isi ituaiga o tulafono faʻatonutonu. Mo se faʻataʻitaʻiga, NRF2 acetylation e CBP / p300 faʻateleina lona gaioiga [17], aʻo taofia e le miR153, miR27a, miR142-5p, ma le miR144 [16], poʻo le methylation o cytosine-guanine (CG) motu i totonu o le NRF2 promoter [18].
Aafiaga o le Puipuia Faʻapitoa i luga o NRF2 Tulafono Faʻatonu
I lenei vaega o le a tatou taulai atu pe mafai faapefea e le faʻapipiʻiina o poloka mea paʻia ona aʻafia ai le NRF2 galuega e maua ai nisi o auala o loʻo taua i luga e pei o faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻi. Muamua, e tatau ona tatou mafaufau o le faaputuputu o le porotini ua fesoʻotaʻi lelei ma le faʻaleagaina o meaola. O le mea moni, faʻalavelaveina le faʻapipiʻiina o le protein ma le faʻaputuina o le faʻaosoina o le gaosiga o le gaosiga o le okesene (ROS) faʻamalosia mai le mitochondria ma isi punavai [19]. E pei ona taua i luga, o le a suia e le ROS ia siaki maʻaleʻale o KEAP1 e taʻitaʻia ai le faʻamalolo, faʻamautuina ma le faʻataunuʻuina o le NRF2.
E faʻatatau i proteinopathies, o se faʻataʻitaʻiga o le faʻatonutonuina o le faʻailoaina o gaioiga e ono aʻafia ai le NRF2 o loʻo saunia e le hyperactivation o le GSK-3? i le TA GSK-3?, Ua faʻaigoaina foi o le TAU kinase, e auai i le faʻaaogaina o le microtubule e fesoʻotaʻi ma le polotini, ma mafua ai lona faʻaputuputuina, faʻatulagaina o le neurofibrillary tangles ma le motusia o felauaiga o le axonal (toe iloiloina i le [20]). I leisi itu, GSK-3? matua faʻaititia le NRF2 laʻasaga ma gaioiga e pei ona taʻua i luga. E ui lava e le taliaina lautele, o le amyloid cascade fuafuaina lena A oona? oligomers faʻateleina GSK-3? gaioiga faʻatasi ma le TAU hyper-phosphorylation ma le maliu o le neuron [21], [22]. E eseʻese faʻataʻitaʻiga e faʻamatala faʻapefea A? fiafia i le GSK3-? gaioiga. Mo se faʻataʻitaʻiga, A? fusifusia i le iniseti resitala ma taofia PI3K ma AKT faʻailo ala, o fea e taua tele e faʻatumauina GSK-3? le faʻagaoioia e le phosphorylation i lona N-terminal Ser9 toega [23]. I leisi itu, extracellular A? fesoʻotaʻiga ma Frizzled receptors, poloka WNT faʻailo [24] ma toe mafua ai le tatalaina o GSK-3 ola ?. I le aotelega, A? faʻaputuga e tau atu ai i le le lelei hyperactivation o GSK-3 ?, ma faʻaletonu ai le talafeagai NRF2 tali.
E pei ona faʻamatalaina i le vaega o loʻo mulimuli mai, o fesuiaiga o fualaau e taʻitaʻia ai le PERK ma le MAPKs, o le a avea ma tulafono faatonutonu NRF2 [31], [8], [9], [10], [11]. E le gata i lea, o le dysregulated CBP / p300 na lipotia i le tele o proteinopathies [32] ma o se faʻaitiitia o le lalolagi i le DNA methylation i le mafaufau o le AD na faʻaalia ai foi [33], o lea o loʻo tuʻuina atu ai mafuaaga e suʻesuʻe ai le talafeagai o nei sailiiliga i tulafono NRF2.
O matou ma isi ua matauina i le le mautonu o tagata maʻi PD ma le maualuga o le NRF2 ma nisi o ona sini, e pei o le oxygenase 1 (HMOX1), NADPH Quinone oxidase 1 (NQO1), p62, ma isi mea uma, e ala i le immunoblot ma e le immunohistochemistry [34], [35], [36], [37], [38], [39]. O le tulafono faatonutonuina o le NRF2 i nei faʻamaʻi o loʻo faʻamatalaina o se taumafaiga le manuia o le mafaufau o le maʻi mama e toe maua ai le tulaga o le homeostatic. Ae peitai, o se isi suʻesuʻega na faailoa mai ai o le NRF2 e sili ona maua i le cytoplasm o le AD hippocampal neurons, e fautuaina ai le faʻaititia o le NRF2 i le faiʻai [40]. E mafai ona mautinoa o le feteʻenaʻi o nei faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma suiga i mea e pulea ai le NRF2 i laʻasaga alualu i luma o le neurodegeneration.
E tolu vaega tele e fesoasoani i le proteostasis, e pei o le tali atu o le protein (UPR), le eletene proteasome system (UPS) ma le autophagy. Ma le isi, tatou te tuʻuina atu faʻamaoniga i le taimi nei o le NRF2 o se faʻaaogaina o faailoilo faʻafuaseʻi ua faʻaaogaina e le polotini o loʻo faʻapipiʻiina ma le masini e mafua mai i masini.
NRF2 Auai i le Le tatalaina Protein Tali (UPR)
NRF2 Faʻatinoga i le Tali atu i le UPR
O le gaioiga o le oxidative protein gaugau i le ER o loʻo unaʻia e le tele o auala eseʻese, o le sili ona faʻasaoina o ia vaega e aofia ai le protein disulfide-isomerase (PDI) ma le sulfhydryl oxidase endoplasmic oxidoreductin 1 (ERO1? Ma ERO1? I mammals) o le disulfide foaʻi. I se taimi puʻupuʻu, ua faʻataʻitaʻia e le PDI le faʻavaeina ma le motusia o faʻafitauli o le disulfide i le va o toega o le cysteine i totonu o polotini, a o gaugau, ona o le faʻaititia ma le faʻamamaina o ana ia lava aminosteid cysteine. PDI e toe gaosia e le gaioiga a le teuina o le fale ERO1, lea e toe faʻaofiina ai disulfide fusi i PDI [41]. O le okesene molecular o le faʻaaogaina lea o le eletise o le ERO1, lea e maua mai ai le aofaʻi o le hydrogen peroxide mo soʻo se disulfide fusia e maua mai ai. Peroxidases (PRX42) ma le glutathione peroxidases (GPX4 ma le GPX7) o ki taua e faʻaititia ai le hydrogen peroxide i le ER. Afai e le galue lelei lenei oxido-reductive system, o le faʻaputuputuina le masani ai o polotini le faʻasolo i totonu o le ER ma le seti o faʻailo e faʻaigoaina o le tatalaina o le protein protein (UPR) e lafo atu i le cytoplasm ma le kulimi e toe faʻatuina le ER homeostasis [8]. Tolu membrane-fesoʻotaʻiga polotini ua faʻailoa mai mo le lagonaina o le popolevale ER i eukaryotes: faʻagaoioia transcription vaega 43 (ATF6), pancreatic ER eIF6? kinase (PERK, faʻalua foʻi faʻataʻamilomiloina RNA-faʻagaoioia protein kinase-pei o ER kinase), ma inositol-manaʻomia kinase2 (IRE1). O le luminal domain o sensor taʻitasi e fusia i le 1 kDa chaperone e taʻua o le glucose-regulated protein (GRP78 / BIP). O le BIP e faʻamavae i luga o le mafatiaga o le ER e fusifusia ai polotini e le tatalaina, ma mafua ai le faʻagaoioia o sensor e tolu [78].
NRF2 ma lana fomu NRF1, e fesoʻotaʻi atu foi i le tali o le antioxidant, auai i le faʻaliliuina o le UPR i le nucleus. I le tulaga o le NRF1, o lenei protein o loʻo i le membrane ER ma o loʻo faʻaaogaina le eletise fausaga eletise i luga o le deglycosylation poʻo le faʻamaʻoina. Ma, o le faʻamalosia o le UPR e taʻitaʻi atu ai i le gaosiga o le NRF1 ma le faʻaupuga faakomepiuta o le mea na tupu i le vaega faʻapitoa. Ae ui i lea, o le tomai e fefaʻasoaaʻi ai GAS o loʻo i ai lenei vaega o le NRF1 o loo i lalo lava o le talanoaga [45].
Glover-Cutter ma paaga faigaluega na faʻaalia le faʻafouina o le nRF2 faʻamatalaga o le C. elegans, SKN-1, faʻatasi ma ER eseese. Faʻateleina le faʻaaliga SKN-1 e faʻalagolago i tagata eseese o le UPR, e aofia ai le IRE1 poʻo le PERK anuʻu faʻalogo [46]. I le Paseka e le maua ai le tino, o le faʻasolosolo o le synthesis protein e taʻitaʻi atu ai i le faʻaputuina o peroxyides oona ma apoptosis mulimuli [47]. O le faʻaaogaina e PERK e puipuia le ER mai nei peroxide atonu o le NRF2, talu ai ua lipotia mai e PERK phosphorylaina le NRF2 i le Ser40, ma puipuia ai lona faʻaleagaina e KEAP1 [31]. O le faʻaaogaina o le ASK1 e ono iai sona sao i lenei auala e ala i le gaoioiga TRAF2-mediated kinase o IRE1 [48]. E ui lava o le matafaioi a le MAPK i le tulafono faatonutonu a le NRF2 o loo finau pea, ae talu ai nei na fautua mai ai o le auala IRE1-TRAF2-ASK1-JNK e mafai ona faʻaalia NRF2 [49] (Fig 1). O le mea e malie ai, i le C elegans ma sela tagata, o faʻamaoniga fou e taʻu mai ai o le siama sulfenylation o le IRE1 kinase i le faʻagasologa o le gaioiga e faʻataga ai le IRE1-faʻasalalau UPR ma amata ai se tali ole antioxidant p38 e NRF2. O faʻamaumauga o loʻo faʻamaonia ai o IRE1 o loʻo i ai se galuega anamua e pei o le cytoplasmic sentinel e faʻamalosia ai le p38 ma le NRF2 [50].
Ata 1 Tulafono a NRF2 e le UPR. O le faʻapipiʻiina o palatini e faʻaalia pe fesuisuiai i totonu o le retopodmic retomulum e mafai ona amataina ai le tali mai le protein (UPR). Muamua, o le chaperone BIP o le a faʻamalolo mai le vaega autu o le ER EROS IRE1 ma le PERK e fusifusia ai faʻamalologa / fesuiaʻiina. O lenei mea e mafai ai ona faʻaitiitia le faʻaititia ma le trans-auto-phosphorylation oa latou 'au cytosolic. PERK faʻamalosia e maua ai le NRF2 phosphorylation tuusao i le Ser40, e taʻitaʻia ai le NRF2 translocation i le autu ma le faʻagasologaina o genes autu. IRE1 faʻamalosiaga e faʻaosoina le faʻafaigaluegaina o TRAF2 mulimuli ASK1 ma JNK phosphorylation ma le faʻaagaina. E pei ona lipotia le JNK i le phosphorylate ma faʻaosoina le NRF2, e talafeagai le mafaufau o le faʻavae IRE1 o le a taʻitaʻia ai le faʻatupulaia o le NRF2.
Ole tele o suʻesuʻega ile faʻatumuina ole UPR na faia ma le poloka ole protein glycosylation tunicamycin. NRF2 foliga mai e taua mo le puipuia o le tunicamycin-faʻaosoina apoptotic sela oti [31] ma lona faʻagaoioia i lalo o nei tuutuuga e unaia e le autophagic degradation o KEAP1 [51]. E tusa ai ma lea, shRNA-faʻatalanoa le faʻalilolilo o le NRF2 faʻaaliga i? TC-6 sela, o le murine insulinoma? -Cell laina, matua faʻateleina tunicamycin-faʻasolosolo cytotoxicity ma mafua ai le faʻateleina o le faʻaaliga o le pro-apoptotic ER faʻailoga mamafa CHOP10. I leisi itu, o le NRF2 faʻamalosia e 1,2-dithiole-3-thione (D3T) faʻaititia le tunicamycin cytotoxicity ma faʻaleagaina le faʻaaliga o CHOP10 ma PERK [52]. O le mea e mataʻina ai, o nefactory neurons na tuʻuina atu i le faʻaaogaina o le tunicamycin na faʻateleina le NRF2 i le tutusa ma isi UPR-sui e pei o CHOP, BIP, XBP1 [53]. O nei taunuʻuga na faʻalauteleina i vivo suʻesuʻega, e pei o le faʻasolo atu o le tunicamycin i totonu o isumu na faʻaosoina le faʻaalia o le PERK ma le NRF2 i le hippocampus faʻatasi ai ma le tele o le mafaufau faʻaletonu, faʻateleina TAU phosphorylation ma le A? 42 teuina [54].
NRF2 Up-Faʻatonutonuina Kenera Autu mo le Tausiga o le ER Physiology
Ole ER lumen manaʻomia se tele sapalai o le GSH mai le cytosol ina ia mafai ai ona faʻatumauina disulfide kemisi. NRF2 fesuiaʻi taua enzymes o le GSH metabolism i le faiʻai, pei o cystine / glutamate felauaiga,? -Glutamate cysteine synthetase (? -GS), glutamate-cysteine ligase catalytic ma modulator subunits (GCLC ma GCLM), glutathione reductase (GR) ma glutathione peroxidase (GPX) (iloiloina i le [55]). O le talafeagai o le NRF2 i le tausiga o le GSH i le ER e lagolagoina e le mauaina o vailaʻau poʻo le faʻatupuina o tupuaga o le NRF2 iʻuga i le faʻateleina GSH faʻasologa ala GCLC / GCLM, ae taofia le faʻaalia o nei enzymes e NRF2-knockdown mafua ai le faʻaputuputuina o faʻaleagaina polotini i totonu o le ER e tau atu ai i le UPR faʻagaoioia [56].
I C. elegans le tele o vaega o le UPR target genes faʻatonutonuina e SKN-1, aofia ai Ire1, Xbp1 ma Atf6. E ui lava o le NRF2 i luga-faʻatonutonu le faʻaaliga o le tele o pero peroidase (PRX) ma le glutathione peroxidase (GPX) genes i mammals (toe iloiloina i le [57]), naʻo le GPX8 o le Bona fide ER-localized enzyme, o loʻo teu ai le faʻailoaina o le KDEL signal [58]. Leiloa o GPX8 mafua ai UPR faʻagaoioia, leakage o ERO1? -Mauaina hydrogen peroxide i le cytosol ma sela oti. Hydrogen peroxide e maua mai i le ERO1? gaioiga le mafai faʻasalalauina mai le ER i le cytosol ona o le tuʻufaʻatasia gaioiga a GPX8 ma PRX4 [59]. I lenei tulaga, o se suʻesuʻega o le antioxidant defense pathway-gene expression array e faʻaaogaina ai le RNA mai ituaiga vao ma le NRF2-null mice tissue, na faʻaalia ai o le faʻaaliga o le GPX8 na faʻatonutonuina i le leai o NRF2 [60]. I le ogatusa ma lenei, transcriptome auiliiliga mai onosaʻi faʻataʻitaʻi puapuagatia mai myeloproliferative neoplasms, polycythemia po myelofibrosis, faʻamaʻi fesoʻotaʻi foi ma oxidative popolega ma maualalo-vasega faʻafitauli masani, faʻaali maualalo faʻaaliga tulaga o uma NRF2 ma GPX8 faʻatusatusa i le pulea mataupu [61]. E leʻo iai ni suʻesuʻega e aʻafia faapitoa ai le GPX8 ile puipuiga ole faiʻai o le tagata ae ole suʻesuʻega faʻasolosolo i isumu e faʻailoa mai ai le faʻateleina ole GPX8 faʻateleina le tali atu i le Parkinsonian toxin MPTP [62].
Aʻafiaga o le NRF2 i luga ole UPR Dysregulation i Neurodegenerative Diseases
O le faʻaleagaina o enzymes PDI ma le faʻamalosia o le UPR e mafai ona amataina pe faʻavaveina ai le neurodegeneration. Nuna afaina ai faʻamaʻi, faʻataʻitaʻiga manu o le neurodegenerative faamaʻi faapea foi ma le tino o musa a le tagata, ua molimauina ai le faatonutonuina o le tele o faailoga UPR i le tele o nei faaletonu. O le fesuiaiga o le PDI / UPR i auala o le neurodegenerative ua maeʻa ona toe iloiloina lelei i [63] ae o manatu taua mai i le faiʻai o le faiʻai mulimuli-mortem e tatau ona iloiloina. O le maualuga o le PDI o loʻo faʻapipiʻiina i neʻau faʻamau ma le Lewy Bodies o AD ma le tagata maʻi PD, i le faasologa [64], [65]. PDI ma le ERP57 ua faʻatonuina i CSF mai tagata maʻi ALS ma i mafaufauga mai mataupu CJD [66], [67], [68]. BIP, PERK, IRE1 ma ATF6 ua siitia i samples mai maʻi ma AD, PD poo ALS [69], [70], [71], [67]. BIP, CHOP ma XBP1 ua siitia aʻe i le post-mortem samples mai HD [72], [73]. E le gata i lea, o tulafono faatonutonu maualuga o le ERP57, GRP94 ma le BIP na maua i fusi paʻu mai CJD maʻi [74]. O le faʻasalaga, o lenei faʻamaoniga e faʻaalia ai o le faʻaputuina o puipuiga i le faiʻai parenchyma e oʻo atu ai i le faʻamalosia o le UPR. O le mea e mataʻina ai, o loʻo i ai se suʻesuʻega lata mai e fesoʻotaʻi ai le faʻamalosia o le NRF2 e le PERK i le amataga AD. I lenei suʻesuʻega, na suʻeina ai e tusitala pe o faʻamalosia le faʻamalosia o suiga i le NRF2 ma o le UPR e mafai ona faia vave mea na tutupu i le AD pathogenesis e ala i le faʻaaogaina o toto toto o tagata ma se faʻataʻitaʻiga AD transgenic i vaega eseese o maʻi. O le faateleina o le atuatuvale o le oxidative ma le faateleina o le pSer40-NRF2 na matauina i totonu o le tino toto o le mononuclear cells e ese mai i tagata taitoatasi e maualalo le faaletonu o le mafaufau. E le gata i lea, na latou lipoti mai le vaivai o le calcium homeostasis ma le ER-stress markers i nei tino mai tagata taitoatasi ma le faaletonu o le cognitive ma le agamalu AD [75].
Fefaasoaaʻi Faʻatonutonu o le NRF2 ma le Ubiquitin Proteasome System (UPS)
O le UPS Faʻatulagaina NRF2 Levels Protein Levels
O le UPS e auai i le faʻaleagaina o le faʻaleagaina o fulufulu ma le faʻafefeina ma puipuia ai le maualuga o vaega laiti o tulafono faatonutonu i le cytosol ma le nucleus. O le totonugalemu o lenei faiga o se enzyme telefoni feaveaʻi e aofia ai le faʻalavelave faʻafesoʻotaʻi puipuia o le 20S. O le faʻaaogaina o eletise o le 20S ua faʻalauteleina ai le puipuiga, ae o le noatia i vaega eseese o tulafono puipuia o le protein e suia ai lona tulaga faapitoa ma le gaioiga. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le faʻaopoopoga o le tasi poo le lua 19S tulafono faatonutonu i lalo o le 20S autu o le 26S proteasome ma suia ai lona faʻamaoni ile proteins folded native [76], [77]. Faʻaleagaina le puipuia o le manava e manaʻomia le fusia faatasi o ubiquitin. O le faʻasoaina o le ubiquitin e maua mai e auala atu i le tolu-step stepcade mechanism. Muamua, o le enzyme activating-activation E1 o loʻo faʻagaoioia le faatoaga i totonu o se ATP-manaʻomia le tali. Ma, o le E2 enzyme (o le ubiquitin-carrier protein poo le ubiquitin-conjugating enzyme) e faʻaaogaina ai le ubiquitin galue mai E1 i le sui lea e faapitoa ona tuʻuina i se sui o le aiga o le ubiquitin-protein ligase, e igoa E3. E ui lava o le tonu tonu o le faatoaga-protein e faalagolago i le natura o le filifili o le ubiquitin, o lenei faagasologa e masani lava ona iu i le faaleagaina e 26S proteasome [78].
O le E3-ligase KEAP1 o le inhibitor sili ona lauiloa o le NRF2. O le faʻatulagaga o tulafono a KEAP1 e faʻamalamalama manino ai le faʻaogaina o le NRF2 i fesuiaiga o meaola. I lalo o tuutuuga faavae, faatoa maua le NRF2 fou e le homodimer KEAP1, lea e fusifusia ai le tasi mole mole NRF2 i ni tuufaatasiga se lua o le amino, ma maualalo (aspartate, leucine, glycine; DLG) ma le maualuga (glutamate, threonine, glycine, glutamate; ETGE). O fesoʻotaʻiga ma KEAP1 fesoasoani e tuʻuina atu le NRF2 i le CULLIN3 / RBX1 complex protein, ma mafua ai lona faʻatoʻaina ma le faʻaleagaina o le proteasomal mulimuli ane. Ae ui i lea, suiga fou o KEAP1 e faʻalavelave ai le faʻaalia o le NRF2 i le UPS o loʻo faʻatusalia e CULLIN3 / RBX1. O le iʻuga, o le NRF2 faʻapipiʻi fou na faʻaolaina mai i le KEAP1-faʻalagolago i le faʻaleagaina, faʻapupula i le nucleus ma faʻaosoina ai genes e iai fatuga [79], [80], [81], [82].
O le E3-ligase adapter? -TrCP o se homodimer foi e auai i gaioiga faʻailo e fesoʻotaʻi ma le phosphorylation o le NRF2 e le GSK-3 ?. Lenei kinase phosphorylates faʻapitoa serine toega o NRF2 (aspartate, serine, glycine, isoleucine serine; DSGIS) e fausia ai se faʻaletonu vaega e faʻapea na iloa e? -TrCP ma faʻailogaina mo proteasome faʻaleagaina e le CULLIN1 / RBX1 complex. Le faʻailoaina o faʻapitoa amino acids o loʻo faʻapipiʻiina e le GSK-3? i lenei degron sa faʻatautaia e le tuʻufaʻatasia o le 'upega tafaʻilagi mutagenesis o le Neh6 domain, 2D-gel electrophoresis [15], [26] ma le tele o spectroscopy [83]. O le mea lea, taofiofia o le GSK-3? e ala i vailaʻau filifilia poʻo siRNA faasaga ile GSK-3 isoforms na mafua ai le faʻateleina ole NRF2 protein maualuga. O tali tutusa na maua ma siRNAs faasaga i? -TrCP isoforms 1 ma le 2. Faʻamautuina o NRF2 mulimuli GSK-3? faʻalavelave na tupu i KEAP1-le lava isumu embryo fibroblasts ma i totonu o le ectopically faʻaalia NRF2 soloia mutant leai se taua faitioga ETGE mo maualuga-vavalalata fusifusia i KEAP1, atili faʻaalia ai se KEAP1-tutoʻatasi tulafono faatonutonu.
I le tulaga o faʻamaʻi neurodegenerative, e mafai ona tatou vaʻaia le faʻavasega o le NRF2 e le UPS i ni auala eseʻese se lua. I le tasi itu, o le KEAP1 system o le a lagona le le paleni o le redox e mafua mai i le faʻasologa o polotini faʻaputuputu, ae o le GSK-3 /? - TrCP axis o le a galue o se tagata auai malosi i le faʻailoaina o fesuiaʻiga o fesuiaʻiga e le leiloa o proteostasis (Fig 2).
Ata 2 O le UPS e taofiofia le maualuga o NRF2. I lalo o tulaga o le homeostatic, o loʻo maualalo le maualuga o le NRF2 i le gaioiga a le E3 ligases adapters KEAP1 ma le? -TrCP. Tauagavale, NRF2 fusifusia i le Kelch domains o se KEAP1 homodimer ala i le maualalo (DLG) ma le maualuga (ETGE) vavalalata motuga. E ala i lana vaega BTB, o le KEAP1 e fusifusia faʻatasi i le CULLIN3 / RBX1 faigata, faʻatagaina NRF2 ubiquitination ma faʻaleagaina e le 26 S proteasome. E le gata i lea, GSK-3? phosphorylates Ser335 ma Ser338 toega o le NRF2 e fausia ai se faʻaletonu vaega (DpSGIpSL) lea e aloaʻia e le ubiquitin ligase adapter? -TrCP ma faʻailogaina mo le faʻaleagaina proteasome e le CULLIN3 / RBX1 complex. Taumatau, I luga o le faʻaalia i le toe ola okesene ituaiga poʻo electrophiles faitioga tele Cys toega i KEAP1 ua toe fesuiaʻi, faia KEAP1 le mafai ona fesoʻotaʻiga lelei ma NRF2 poʻo CULLIN3 / RBX1 ona faʻateleina ai lea o lenei faʻamaumauga vaega lona afa-ola ma gaioiga gaioiga agaʻi i ARE-genes. O ala faʻailo e mafua ai le faʻatamaia o le GSK-3?, O le AKT phosphorylation i le Ser9, e mafua ai le faʻaleagaina o le NRF2 e le proteasome, faʻaputuputuina ma faʻatutuina o taulaʻiga.
NRF2 Faateleina le UPS Gaoioiga E ala i le Faʻamatalaina o le Puipuiga o Mea Puipuia
NRF2 i luga-faʻatulafonoina le faʻaalia o le tele proteasome subunits, o lea puipuia le sela mai le faʻaputuga o poloka oona. E luasefulu proteasome- ma ubiquitination-related genes e foliga mai e faʻatonutonuina e NRF2, e tusa ai ma le lautele microarray auiliiliga mai le ate RNA na faʻatuina ma le NRF2 inducer D3T [84]. I se suʻesuʻega mulimuli, o molimau lava ia na molimauina o le faʻaaliga o le tele o vaega o le 26S proteasome na faʻateleina e oʻo atu i le tolu-taimi i liu mai isumu na togafitia ma D3T. Subunit proteins level ma proteasome gaioiga na tuʻufaʻatasia faʻateleina. Peitaʻi, e leai se faʻaaliga na vaʻaia i isumu na faʻalavelaveina ai le faʻamaumauga NRF2. Faʻalauiloa gaioiga o le PSMB5 (20S) proteasome subunit faʻateleina ma a le NRF2 overexpression poʻo togafitiga ma activators i isumu embryonic fibroblasts, ma Ares na faʻailoa mai i le vavalalata faʻalauiloa o PSMB5 [85]. Faʻatinoina o vailaʻau o le NRF2 na mafua ai le faʻateleina o le faʻaaliga o vaega o sui o le proteasome subunits (PSMA3, PSMA6, PSMB1 ma le PSMB5) naʻo le leai o se senescent tagata fibroblasts o loʻo i ai mea faigaluega NRF2 [86]. NRF2 faʻagaoioia i le taimi o fetuʻunaʻiga i le faʻamamaina o le oxidative e mafua ai le faʻaalia maualuga o le PSMB1 (20S) ma le PA28? subunits (poʻo le S11, proteasome regulator) [87]. E le gata i lea, o faʻaiʻuga mai tagata sela afuafua embryonic faaalia ai o le NRF2 pulea le faʻaaliga o le proteasome maturity protein (POMP), o le proteasome chaperone, lea e fesuiaʻi le faʻateleina o le tagata lava ia-toe faʻafouina tagata embryonic totoʻa sela, tolu siʻitia vaega eseesega ma cellular reprogramming [ 88]. Faʻatasi, o nei suʻesuʻega faʻailoa mai o le NRF2 i luga-faʻatonutonu le faʻaaliga o vaega autu o le UPS ma o lea e matua fesoasoani ai i le kilia o polotini ia i se isi itu o le a oona.
O le NRF2-UPS Axis i Neurodegenerative Diseases
O le matafaioi o le UPS i maʻi neurodegenerative o se matāʻupu o felafolafoaiga malosi. O suʻesuʻega muamua na lipotia ai le faʻaitiitia o le puipuiga i le tino o le tagata na gasegase mai siama mai le neurodegenerative. Ae ui i lea, o isi suʻesuʻega na faʻaaoga ai in vitro ma auala vivo na maua e le suia pe na faʻaopoopoina le gaosiga o le proteasome (toe iloiloina i le 89). O se tasi faʻamatalaga talafeagai mo lenei faʻaeseesega o le maualuga o vaega ole UPS e mafai ona suia aʻo faagasolo le faʻamaʻi o faʻamaʻi ma i le tele o itula ole mafaufau e pei ona fautuaina mo NRF2-targets.
E ui lava i lenei feeseeseaiga, e tatau ona maitauina o tulafono faatonutonu maualuga o aʻafiaga o le proteasome o le Afa o le a faamalosia ai le UPS e ala i le faateleina o le faʻatagaina o faʻamaʻi pipisi i le mafaufau. O le mea moni, o le faʻaogaina o le NRF1, ma le modulator o le tali o le antioxidant, i totonu o siama e le o le tino e mafua ai le gaogao o le proteasome ma le neurodegeneration. O suʻesuʻega a le chromatin immunoprecipitation ma faʻamaumauga tusitusia na faʻaalia ai PSMB6 e faʻatulafonoina e le NRF1. E le gata i lea, o le faʻamalamaina o faʻamatalaga o le gene na mafua ai le faailoaina o le NRF1 e avea ma pulelaʻau autu o proteasome genes i totonu o neurons, ma fai mai o faʻalavelave i le NRF1 e mafai ona saofaga i le pathogenesis o maʻi neurodegenerative [90]. O le mea e malie ai, o le NRF1 ma lona umi na taʻua o le TCF11 na faʻaalia i luga-faʻatonutonuina ai genes proteasome e aofia ai le proteasome i luga o le puipuiga o le proteasome i se faʻaaliga tali e taui ai mo le faʻaititia o le proteolytic [91], [92].
E tusa ai ma le NRF2, o loʻo i ai se faʻamaopoopoina i le faʻaititia o le NRF2, RPT6 (19 S) ma le PSMB5 (20 S) i le ogatotonu o le mole DJ-1-deficient souris treated with paratologic neurotoxin [93]. E le gata i lea, o le sulforaphane compound (SFN) e masani lava ona tutupu, e maua ai se ata sili atu ona malosi o le NRF2 o se mea taua tele o le UPS. O faʻataʻitaʻiga in vitro ma le neuroblastoma mimiti Neuro2A o loʻo molimauina ai se faʻaleleia atili o faʻamatalaga o gaioiga catalytic o le proteasome, faʻatasi ai ma ana gaoioiga peptidase e tali atu i le SFN. O nei vailaʻau puipuia mai le hydrogen peroxyide-cytotoxicity ma le faʻamaʻiina o le porotini i se auala e faalagolago i le galuega proteasome [94]. E le gata i lea, o Liu ma ana paʻaga na faʻaaogaina se faila o le tusitala e mataʻitu le gaoioiga a le UPS i le tali atu i le SFN i le faiʻai. O nei kiova o loʻo faʻaalia manino ai le protein fluorescence protein (GFP) tuʻufaʻatasia i se faailoga faʻaleagaina o le faʻaleagaina lea e faʻateleina ai le vave faʻaleagaina e le UPS (GFPu). I le cortex cerebral, SFN na faʻaititia le maualuga o le GFPu ma faʻaopoopo tutusa i le chymotrypsin-like (PSMB5), gaoioiga faʻapitoa (PSMB2), ma trypsin-like (PSMB1) o le 20 S proteasome. E le gata i lea, o le togafitiga o suauu na maua mai i Huntington ma le SFN na faʻaalia ai le faʻamalosia o le NRF2 na faʻaleagaina ai le mHtt ma faʻaitiitia mHtt cytotoxicity [95]. O le masini autu o le SFN faʻataʻitaʻiga o le faʻaaogaina o le NRF2 [96]. O le saofaga patino a le NRF2 e tatau ona faʻaaogaina le faʻaaogaina o NRF2-nul system i nisi suʻesuʻega.
Soʻotaga Faʻatonu I le va o NRF2 ma Macroautophagy
NRF2 Levels Protein Levels ua faʻaleleia e le P62 Protein Protector
Autophagy e faatatau i le faʻaleagaina o vaega cytosolic i totonu o lysosomes. O lenei faagasologa e faʻaaogaina mo le faʻamaonia o le umi o ola ma fesuisuiaʻi ma le puipuia o aʻafiaga. O se sootaga tuusaʻo i le va o le NRF2 ma le autophagy na muamua matauina i le fesootaʻi ma le protein adapter p62, na taʻua foi SQSTM1 [97], [98], [99], [100], [101]. O nei palatini vavalo o loʻo faʻaaogaina faʻatoʻaga ile proteasomal ma le lysosomal masini faʻaleagaina ma faʻamaonia ai aʻafiaga o aʻafiaga i totonu o faʻaputu ao leʻi oʻo i le faʻaleagaina. P62 o loʻo tuʻuina atu ai le faʻapitoa o le ubiquitin (UBA), mo le faʻamalosia i faʻamalosiaga o le fanua, ma se LC3-interacting region (LIR) mo le tuʻufaʻatasia ma le membophagosomal membrane e ala mai i le Lopia le LC3.
E ui lava o le p62-faʻatulagaina faʻatosinaina o NRF2 ma ona sini autu na muamua lipotia mai i le 2007 [102], o le molelaʻau faʻagaioiga na le malamalama atoatoa seʻia oʻo ina maua lona fesoʻotaʻiga ma KEAP1 [103], [98], [99], [100 ], [101]. Na faʻailoa e Komatsu ma tagata faigaluega le KEAP1 fesoʻotaʻi itulagi (KIR) i le p62 na fusifusia KEAP1 i le tutusa lava taga taga pei o le NRF2 ma le fusifusia fesoʻotaʻiga tutusa ma le ETGE mafuaʻaga i le NRF2, o loʻo fautuaina ai tauvaga i le va o le p62 ma le NRF2. O le phosphorylation o Ser351 i le KIR motive i le p62 (349-DPSTGE-354) na faʻaalia e faʻateleina ai lona vavalalata mo KEAP1, tauva ma le NRF2 fusifusia ma faʻatagaina lona faʻaputuputuina ma faʻatonutonuina transcriptal o ana sini autu [98], [99]. O le mea moni, o le p62 soʻoga o faʻamatalaga na taʻitaʻiina ai le faʻaititia o le NRF2 ubiquitination ma faʻamautuina faʻaiuga faʻapea foi ma le faʻatutuina o ana sini autu [104]. Nisi kinases ua fautuaina e auai i le p62 phosphorylation. O le faʻatamaiga a le mammalian o le rapamycin complex 1 (mTORC1) e ono aʻafia ai, ona o le togafiti faʻatasi ai ma le mTOR inhibitor rapamycin na tineia ai le vaega o le p62 ma le faʻatonutonuina o le KEAP1 i luga o togafitiga o le arsenite. Talu ai nei, na faʻaalia ai o le TGF -? - faʻagaoioia kinase 1 (TAK1) mafai foi phosporylate p62, faʻalauteleina KEAP1 faʻaleagaina ma NRF2-luga-tulafono faʻatonutonu. Fai mai tusitala o lenei suʻesuʻega, o se auala lenei e faʻatonutonu ai le toefaʻatulagaina o sela i lalo o tulaga tumau, e pei o le TAK1-le atoatoa o loʻo faʻatonutonuina ai le ROS i le leai o se vailaʻau oona i isi vaega o isumu i le tutusa ma le faʻaititia o NRF2 protein maualuga [105 ].
O se fale p62 e leai se laupepa o le UBA na mafai ona fusifusia KEAP1, o lona uiga o le fegalegaleaiga e le faalagolago i luga o le komiuniti KEAP1 [101]. Ae ui i lea, o le p62 i le Drosophila melanogaster, e igoa ia Ref (2), e le o aofia ai se motumotu KIR ma e le fesootai saʻo ma DmKEAP1, e ui lava e mafai ona fusia i le DmKEAP1 ua maeʻa ona faʻaogaina e ala i le UBA. E le gata i lea, e mafai e DmKEAP1 ona fegalegaleai faʻatasi ma Atg8 (faʻatasi ma le LC3 mammani). KEAP1 le maualalo i Atg8 ma le autophagy faʻavae e faalagolago i le NRF2 orthologue CncC ma tutoʻatasi i le TFEB / MITF [106]. O le mafutaga i le va o le NRF2 ma le autophagy e foliga mai o le a faʻasaoina, ae, o loʻo faʻamalamalamaina lona tulaga talafeagai.
O le faʻaaogaina o le NRF2 e le p62 o le taunuuga o le tauvaga e fusifusia ai KEAP1 ma le faʻaleagaina o KEAP1 i le lysosome. O le faʻaaogaina o le p62 ma siRNA na faaluaina ai le afa o le KEAP1 i le tutusa ma le paʻu i le NRF2 ma ona aʻafiaga autu [101]. I le maliega, o le faʻamavaega o le p62 faʻamaoniga ua molimauina le maualuga o maualuga o KEAP1 pe a faatusatusa i ni ituaiga o manulele vao. E taua tele, o le faʻaopoopoga i vaega o le KEAP1 e leʻi afaina i le inhibitors o le proteasome ae na faʻaitiitia i lalo o le osofaʻiga o le autophagy [107]. O le mea moni, o le KEAP1 o loʻo i ai i mamanu mamamela i vailaʻau faʻapitoa ua teuteuina i p62 ma LC3 [99], [100], [103]. O nei faʻamatalaga uma e taʻu mai ai o KEAP1 o se vaega o le masini macroautophagy, ae o lenei mataupu e tatau ona auiliiliina auiliiliga ona o le i ai o nisi o finauga. Na maualuga le maualuga o le protein i le Atg1-null muscle, o le autu o le macroautophagy [7], ae na le mafai e le E107 / pepstatin poo le bafilomycin ona faaputuputu KEAP1 [64], [1] i le pharmacological inhibition of macroautophagy with torin107, E100 / pepstatin or bafilomycin. I le aotelega, o nei taunuuga e mafua mai ai le siitia o p62 laʻasaga maualuga KEAP1 i masini autophagic ma masalo o nei mea e mafua ai le faaleagaina o le autophagic KEAP1 e mafai ai le NRF2 activation (Fig 3). E lua suʻesuʻega eseese na lipotia mai e faapea, o le sulfinic acid e toe faʻaaoga ai SESTRINS, e taua tele lona sao i lenei tulaga. SESTRIN 2 fegalegaleaiga ma le p62, KEAP1 ma le RBX1 ma faʻamalosia le faʻaleagaina o le p62-faʻalagolago i KEAP1 ma le NRF2 faʻamalosia o genes autu [108]. O le isi suʻesuʻega na faʻaalia ai le SESTRIN 2 faʻatasi ma ULK1 ma le p62, faʻateleina le phosphorylation o le p62 i le Ser403 lea na faafaigofieina ai le faaleagaina o mea e puipuia ai uta e aofia ai KEAP1 [109].
O fuainumera 3 NRF2 maualuga e faʻatonutonuina e le prynet adapter p62. O le phosphorylation o le Ser 351 i le motusia KIR o le p62 (349-DPSTGE-354) e mTORC1, TAK1 poʻo isi kinases iʻuga e faʻalauteleina ai le affinity mo le fusia i KEAP1 ona o foliga tutusa ma le ETGE motif i le NRF2. O se taunuuga, o le p62 phosphorylated e faʻatagaina NRF2 ma fusia KEAP1. O le mafuaʻaga o le LIR i le p62 e mafai ai le fegalegaleaiga ma le LC3 i le membophagosomal membrane, o le mea lea e faʻaleagaina ai le p62-KEAP1 i le lysosome. O se taunuuga, e mafai e le NRF2 ona faʻaputuina, faʻafeiloaʻi i le tumutumu ma faʻateleina le faʻaliliuga o genes o loʻo aofia ai, e aofia ai le p62. O lenei faiga faʻavae tulafono e maua ai le tali NRF2, e pei o le UNAP1 e tatau ona faʻapipiʻiina ina ia mafai ai ona taofia le NRF2.
Faʻataʻitaʻiga o Macroautophagy Genes e NRF2
NRF2 e faʻamaonia le faʻaalia o genes talafeagai mo le macroautophagy faʻapea foʻi ma le UPR ma le UPS. O le faʻamaoniga muamua na sau mai suʻesuʻega lea na faʻaalia ai le faʻataʻitaʻiina o le p62 ina ua faʻafeiloaʻi i eletise, ROS ma le oxid oxide [110], [111], [112]. O le masini o le induction na faamatalaina i ni nai tausaga mulimuli ane ma le mauaina o le p62 o loo i ai se tulaga galue i totonu o lona gene promoter [99]. I se suʻesuʻega talu ai nei, na maua ai le tele o isi galuega faʻatinoina ma faʻamaonia pe a maeʻa suʻesuʻega o bioinformatics ma asiasiga a le ChIP. E le gata i lea, o le fibroblasts embryonic fibroblasts ma cortical neurons mai nusiva Nrf2-knockout na faʻaalia ai le faʻaititia o le p62, lea e mafai ona laveaʻiina i le NRF2-faʻalauiloa le lentivirus. E faapena foʻi, le leai o le NRF2 na faʻaititia le maualuga o le p62 i manua na manua mai i le moa hippocampus [36]. O le mea lea, ua fautuaina mai o le NRF2 faʻamalosiaga e faʻatupulaʻia ai le maualuga o le p62, e mafua ai le faaleagaina o KEAP1 ma faʻaleleia le faʻaleleia atili o le NRF2 i se lapataiga faʻaalia lelei. O lenei faiga e le faʻaaogaina o le NRF2 induction e manaʻomia ai suiga i faʻamatalaga o le gene ma e mafai ona avea ma tali talafeagai i le umi o le mamafa o le cellular stress.
O le polotini o le faʻaaloalogia o le uta o le NDP52 na faʻaalia e faʻasalaina e le NRF2. O le NDP52 e galue i se auala talitutusa i le p62, faʻamautinoaina o aʻafiaga faʻamalenesi ma fegalegaleai ma le LC3 e ala i le resitara o le LIR, ina ia faʻaleagaina uta i lysosomes. E lima ni mea tuʻufaʻatasi na maua i le faasologa o DNA i le Ndp52 promoter DNA. E toatolu na faailoaina i le eseesega o le mutant and the assays as indispensable for NRF2-mediated Ndp52 transcription [113]. O le faʻamatalaga, na faʻaititia le numera o le NDp52 mRNA i le hippocampus o nusiusi Nrf2-knockout. O se tasi o nei faasologa sa aloaia foi i se suesuega tutoatasi o se NRF2-tulafono faatonutonuina [36].
Peitai, o le matafaioi a le NRF2 i le fesuiaʻiga o autophagy e le gata i le faʻatinoina o nei lua uta-aloaʻia polotini. Ina ia mafai ona maua se loloto malamalamaaga i le matafaioi a le NRF2 i le fesuiaʻiga o faʻaopoopoga autophagy-fesoʻotaʻi genes, la matou kulupu suʻesuʻeina le chromatin immunoprecipitation database ENCODE mo lua polotini, MAFK ma BACH1, lea e fusifusia le NRF2-faʻatonutonu NO. I le faʻaaogaina ai o se tusitusiga na mafua mai i le faʻasologa a le JASPAR, o le faʻasologa o mataupu, na matou iloa ai le tele o mea taua o le IS i le tele o ituaiga autofagy. Sefululua o nei faʻasologa na faʻamaonia e pei o le NRF2 faʻatonutonuina ARE i iva ituaiga autofagy, o latou faʻaaliga na faʻaititia i isumu embryo fibroblasts o Nrf2-knockout isumu ae mafai ona toe faʻaleleia e se NRF2-faʻaalia lentivirus. O la matou suʻesuʻega na faʻaalia ai o le NRF2 o loʻo faʻagaoioia le faʻaaliga o nisi genes e aʻafia i laʻasaga eseese o le autophagic process, e aofia ai le autophagy initiation (ULK1), faʻalauiloaina o uta (p62 ma le NDP52), faʻavaeina o le autophagosome (ATG4D, ATG7 ma le GABARAPL1) ), ma le faʻamamaina autolysosome (ATG2D). O le mea lea, o le autophagy flux i le tali atu i le hydrogen peroxide na faʻaletonu ina ua le auai le NRF5 [4].
Le faʻatagaina o le NRF2-Mediated Macroautophagy Genes Faʻamatalaga i Neurodegenerative Disorder
O le faaletonu o le autophagy ua faaalia ai le taua tele i le tele o faamai o le neurodegenerative [114] ma le afaina o le autophagy e mafua ai le neurodegeneration i le mailei [115], [116]. Atg7-kuki tuusao na faʻaalia e faapea o le autophagy e le maua ai le p62 faʻapipiʻi i totonu o le faatoaga o le ubiquitin-lelei. KEAP1 na maua i totonu o nei tino e aofia ai, e taʻitaʻia ai le NRF2 faʻamautinoaga ma le faʻaaogaina o genes autu [103]. O le tāua tele, o le faʻaopoopoga o le p62 faʻatasi ai ma aʻafiaga faʻatoʻaga ua faʻamaonia i faʻamaʻi neurodegenerative, e aofia ai AD, PD ma ALS [117]. O le mea moni, o faʻamalosi e faʻaalia ai maualuga maualuga o le APP poʻo le TAU o tagata gasegase a le AD na latou faʻaalia foi le p62 ma le NRF2 nuʻamea, o loʻo fautua mai ai la latou taumafaiga e faʻaleagaina mea faʻapitoa e ala i le 36.
O le le lava o le NRF2 e faʻateleina ai le faʻatuputeleina o le polotini i le mataupu o le AD. O le mea moni, o le faʻateleina o le maualuga o phosphorylated ma sarkosyl-insoluble TAU o loʻo maua i isumu Nrf2-knockout, e ui lava e leai se eseesega i kinase poʻo phosphatase gaioiga e mafai ona mauaina faʻatusatusa ma le vao-ituaiga talaaga [113]. O le mea taua, o le NDP52 na faʻaalia e galulue faʻatasi ma le TAU i murine neo ma fesoʻotaʻiga tuʻusaʻo i le va o le phospho-TAU ma le NDP52 na faʻaalia e le co-immunoprecipitation faʻataʻitaʻiga uma i isumu ma AD faʻataʻitaʻiga, faʻasino i lona sao i le TAU faʻaleagaina. O le mea e mataʻina ai, o le faʻafilemuina o le NDP52, p62 poʻo le NRF2 i neu na mafua ai le faʻateleina o le phospho-TAU [113], [118]. E le gata i lea, o le faʻateleina o intraneuronal APP agregates na maua i le hippocampus o APP / PS1? E9 isumu ina ua toʻesea NRF2. O lenei fesoʻotaʻiga ma fesuiaʻiga autophagy faʻailoga, aofia ai faʻateleina phospho-mTOR / mTOR ma phospho-p70S6k / p70S6k fuafaatatau (faʻailogaina o le autophagy taofiofia), faʻateleina tulaga o muaʻi-cathepsin D ma le tele numera o multivesicular tino [119]. I isumu faʻatasi fesoʻotaʻiga tagata APP (V717I) ma TAU (P301L), NRF2 le lava na mafua ai le faʻateleina tulaga o le aofaʻi ma phospho-TAU i le insoluble vaega ma faʻateleina intraneuronal APP faʻaputuputuina, faʻatasi ai ma le faʻaititia o neuronal maualuga o p62, NDP52, ULK1, ATG5 ma GABARAPL1. Co-localization i le va o le adapter protein p62 ma le APP poʻo le TAU na faʻaititia i le leai o NRF2 [36]. I le aotelega, o nei taunuʻuga faʻamamafaina le taua o le NRF2 i le neuronal autophagy.
Eseese Faʻamatalaga Faʻatonu Faʻatonu Faʻatonu i Modulate Proteostasis
I lalo o tuʻutuʻuga o tulaga, e pulea le proteostasis e ala i fesoʻotaiga protein-protein ma faʻasologa o faʻaliliuga ina ia maua se tali vave. Ae ui i lea, o le faʻaleleia o le telefoni e manaʻomia ai le tulafono faatonutonu o le UPR, UPS ma autophagy genes. Faʻamatalaga o siama namu o loʻo faʻaauau pea ona tuʻuina atu i faʻafitauli matuia oona, e aofia ai le faʻamalosia o le oxidative ma le proteotoxic, o le faʻamalosia o le proteostasis e faʻaaogaina e ala i faʻamatalaga tusitusia e mafai ona fesoasoani e puipuia le pa'ū o le faiʻai.
I le tulaga o le UPR, o le faʻafouina o nei auupega e tolu o le a iu lava ina iu i le faʻaliliuina o nisi ituaiga (toe iloilo i [43]). Mo se faʻataʻitaʻiga, o se vaega fragmented ATF6 (ATF6f) e fusifusia i elemene tali tali a ER-stress (ERSE) ma faʻaosofia ai le faʻamatalaga o nisi ituaiga, e aofia ai le XBPI, BIP ma le CHOP. E le gata i lea, o le faailoga PERK e taʻitaʻia ai le faʻaliliuga ATF4, lea e puleaina ai le faʻaalia o le tele ole genes e aʻafia ai le UPR ma nisi e aofia ai le NRF2 faʻaogaina o genes Hmox1 ma p62. Ma le mea mulimuli, o le IEP1 faʻamalosiaga e mafua ai le fausiaina o se faʻaliliuga o le transcript, faʻasaina le XBP1 (XBP1s), lea e puleaina ai le faʻaliliuga o kenera e fesuiaʻi ai protein ia e aofia i le folifi.
I le isi itu, na faʻaalia le NRF1 e talafeagai mo faʻamatalaga o le gutu proteasomal i le faiʻai, pei o Nrf1-kuki tuʻufaʻatasi na faʻaalia ai le faʻaitiitia o faʻamatalaga o kenera e fesuiaʻi ai vaega eseese o le 20S autu, faʻatasi ai ma le tulafono 19S faʻatasi ai ma le galuega proteasomal le lelei [90 ]. O le NRF1 ma le NRF2 o loʻo fusifusia i SIN i totonu o vaega o le au faʻasalalau o aʻafiaga o aʻafiaga, lea e taʻu mai ai o loʻo i ai a latou tusiga o tusitusiga, e ui lava e eseese a latou faiga faʻavae ma le faʻalauiloaina o le cellular [120].
Faʻamaumauga o faʻamatalaga o le Forkhead box O (FOXO) aiga e pulea le faʻaalia o le tele o genes e aʻafia ai le autophagy. E tutusa lava ma mea e tupu i le NRF2, e tele laasaga o tulafono faatonutonu o le gaioiga a tagata FOXO, lea e mafai ona aʻafia i le paleni o mea taumafa po o le faʻamaʻaloga oona [121]. I le mea mulimuli, o le tusiga o le TFEB, e pei o le pule sili o le lysosomal biogenesis, o loo i ai se matafaioi taua i le faatonutonuina o le autophagy i lalo o tulaga o le atuatuvale. O le mea lea, o le faʻasaina o le mTORC1 e oʻo atu ai i le faʻataunuʻuina o le TFEB ma le faʻaaogaina o le faʻamatalaga o genophagy genes [122].
I le aotelega, o le i ai o le eseesega o tulafono faatonutonu o nei masini e fautuaina ai foi le gasegase ma se vaega e le o toe faaluaina ia auala e ono mautinoa ai le proteostasis i lalo o tulaga eseese. E tusa ai ma lea, e mafai e NRF2 ona i ai se matafaioi taua i totonu o mea e lagolagoina ai le maualuga o le faʻamaʻi o le oxidative. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le NRF2 e mafai ona galue i lalo o le faʻamalosia o le faʻaogaina o le autophagy, e pei o mea ua maua mo le TFEB i lalo o le matelaina. E le gata i lea, o le faiʻai e tele lava ina galue i lalo o mea e sili ona paleni, e tuʻu ai le NRF2 o se masini talafeagai e faʻagaoioia ai le autophagy i totonu o neu.
Folafola''Therapeutic Malosiaga mo NRF2 i Proteinopathies
I nai tausaga ua tuanaʻi, na alualu ai i luma le malamalama lelei i matafaioi faʻatonutonu o le UPR, UPS ma le autophagy i le NRF2 gaioiga, faʻapea foi ma le fesoʻotaʻi faʻasolosolo NRF2 faʻaliliuina vaega o nei faiga e tolu. O le mea lea, e mafai ona tulaʻi mai ni togafitiga fou faʻavae i luga o le faʻaaogaina o le NRF2 o se faʻatulafonoina taua o le faʻamamaina o polotini i faʻamaʻi neurodegenerative.
Peitaʻi, o se fesili taua lava pe o le a aoga pe leaga e faʻateleina NRF2 tulaga i faiʻai. O le suʻesuʻeina o faʻamaumauga o faʻamaʻi e mafai ona maua ai se tali faʻapitoa, aua o loʻo faʻailoa mai ai o le NFE2L2 gene e sili atu le tele o le polymorphic ma o ni mea e tasi o le nucleotide polymorphism o loʻo maua i totonu o le vaega faʻalauiloa faʻatonutonu e mafai ona maua ai se vaega o le "physiological-- fesuiaʻi i faʻaaliga i le tulaga o le faitau aofai o tagata ma nisi o faʻalapotopotoga na fesoʻotaʻi ma le faʻaititia o lamatiaga ma / pe tuai i le amataga o le AD, PD poʻo le ALS [123]. E le gata i lea, e pei ona talanoaina e Hayes ma paʻaga [124], o le NRF2 aafiaga e ono tali atu U-foliga, o lona uiga o le maualalo o le NRF2 tulaga e ono mafua ai le leiloa o le cytoprotection ma faʻateleina lagona gafatia i faʻalavelave, ae o le tele NRF2 ono faʻalavelave faleostatic paleni agai i o le toe faʻataʻitaʻiga (reductive stress), lea o le a fiafia i le protein sese faʻasologa ma faʻaputuputuga. Maualalo NRF2 tulaga i le faiʻai lagolagoina le manatu e faapea o sina laʻititi-o tulafono faatonutonu ono lava e ausia ai se penefiti i lalo o pathological tulaga. O le mea moni, o le puipuiga vaega o vailaʻau NRF2-faʻatulagaina faʻagaoioia o polotini kilia na faʻaalia i eseʻesega neurodegeneration sela aganuu ma i vivo faʻataʻitaʻiga.
SFN o se vailaʻau NRF2 activator na faʻaalia e faʻatosina ai proteasomal ma autophagy gene faʻaaliga [95], [36]. O le mea e mataʻina ai, o Jo ma ana uo na faʻaalia mai o le SFN na faʻaititia le maualuga o le phosphorylated TAU ma faʻateleina Beclin-1 ma le LC3-II, o loʻo fautua mai ai o le faʻaaogaina o le NRF2 e ono faʻafaigofieina ai le faʻaleagaina o lenei vailaʻau oona e ala i le autophagy [113]. E le gata i lea, o le faʻaleagaina o le mHtt na faʻalauteleina ma le SFN, ma o lenei na toe faʻafoʻi ma le faʻaaogaina o le MG132, e faʻaalia ai le faʻaleagaina o le proteasomal o lenei polotini oona [95]. Autophagy-faʻalauteleina faʻaleagaina o phospho- ma insoluble-TAU na lipotia ma le organic flavonoid fisetin. O lenei tuʻufaʻatasiga sa mafai ona faʻatupuina le autophagy e le taimi e tasi faʻalauiloaina le faʻagaioiga ma le faanatinati o fesuiaiga o uma TFEB ma NRF2, faʻatasi ai ma nisi o ana taulaʻiga kenera. O lenei tali na taofia e le TFEB poʻo le NRF2 faʻafilemuina [125]. Lipoti ma paʻaga lipotia aoga aoga o le tutusa NRF2, NRF1 ma HSF1 activator i porotini 'oʻona i le tuasivi ma bulbar muscular atrophy, o le neurodegenerative faʻaletonu mafua mai i le faʻalauteleina o polyglutamine-faʻamauina CAG toe faʻataʻitaʻi o loʻo iai polotini faʻaputuga o loʻo i ai [126]. O le gafatia o le NRF2 faʻagaoioia mo le togafitia o faʻaletonu o le neurodegenerative ua faʻaalia ma le faʻamaonia o le BG-12, o le tautala tuʻuina o le NRF2 inducer dimethyl fumarate (DMF), mo le togafitia o le tele sclerosis [127], [128]. O le alualu i luma o le DMF ma faʻamaʻi o le autoimmune ma le malosi o le vaega o le mumusu o loʻo fautua mai ai e ono faʻamanuiaina faʻamaʻi neurodegenerative mai le toe faʻatulagaina o lenei vailaʻau. I se suʻesuʻega talu ai nei a le? -Synucleinopathy faʻataʻitaʻiga o le PD, DMF na faʻaalia e avea ma neuroprotective mafuaʻaga, i se vaega, i lona faʻatutuina o le autophagy [129]. Suesuega lipotia aoga aoga o le NRF2 i luga ole neurodegeneration ae le o le taulaʻi i lona aʻafiaga ile polotini kilia e sili atu tele (mo se iloiloga auiliili, vaʻai [7]). E fetaui lelei lenei mea, aua o loʻo atagia mai ai le tele o gaioiga faʻaleagaina e mafai ona faʻataʻatitia faʻatasi e le tasi lavea i le NRF2, e aofia ai foʻi le faʻamama o le oxidative, neuroinflammation poʻo le mitochondrial disfungsi. Ae ui i lea, o le lumanaʻi galuega o le a manaʻomia e mautinoa mautinoa pe o le faʻatagaina o vailaʻau o le NRF2 ono avea ma se metotia aoga e faʻafaigofie ai le faʻaleagaina o vailaʻau oona i le faiʻai.
E pei ona faʻamatalaina muamua, faʻateleina GSK-3? gaioiga na lipotia mai i le neurodegenerative faamai ma ua taumatemateina o le NRF2 faʻaititia o le ono mafai ona tali atu i se vaega mo le leaga leaga faʻaiuga. I lalo o nei tulaga faʻasolosolo tulaga, GSK-3 mea faʻapipiʻi mafai foi ona galulue faʻatasi e faʻateleina NRF2 tulaga ma proteostasis. O aoga aoga o GSK-3 mea taofi na lipotia mai i ituaiga eseese o neurodegeneration ma, sili atu ona manaia, GSK-3 repression na faaalia e faaititia ai le maualuga o vailaau oona [130], [131], [132], [133]. E ui lava e leai se fesoʻotaʻiga saʻo i le va o le GSK-3 taofiofia ma le NRF2-faʻatulagaina tulafono o genes faʻalauiloaina proteostasis ua maitauina ae, e talafeagai le masalosalo o le faʻatonutonuina o le GSK-3 gaioiga o le a mafua ai le faʻateleina NRF2 tulaga, lea mulimuli ane o le a iʻu i le faʻamalosia proteostasis.
O le gaioiga o gaioiga a le NRF2 faʻapea foʻi ma le sela e mafai ai ona faʻaauau le faʻaititia o le proteostasis ma le matua, o le mea taua tele mo le atinaʻeina o faʻamaʻi neurodegenerative. E talafeagai le mafaufau o le faʻamalosia o le NRF2 ma, i lona iʻuga, proteostasis o le a, sili atu, tolopo le faʻaputuputuina o porotini faʻaputuputuina ma neurodegeneration. Ioe, togafitiga o tagata senescent fibroblasts ma le 18? -Glycyrrhetinic acid (18? -GA) triterpenoid unaʻia le NRF2 faʻamalosia, e tau atu ai i proteasome faʻamalosia ma faʻalauteleina olaga umi. O lenei suʻesuʻega ua taʻu mai ai o le faʻamalosia o le NRF2 e mafai ona oʻo i le tuai o le ola [86]. E le gata i lea, o se suʻesuʻega mulimuli ane, na faʻaalia ai, o lenei tuʻufaʻatasia na faʻauʻuina le SKN-1 ma le faʻatagaina o le proteasome i C.elegans ma aʻafiaga aoga i le agaʻi i luma o AD i ni faʻataʻitaʻiga talafeagai nematode [134].
O mea uma lava e manatu, o le NRF2-faʻasaʻoina le induction o genes e aʻafia i le proteostasis e foliga mai e aoga tele i proteinopathies eseese.
Sulforaphane ma ona aʻafiaga i kanesa, olaga nei, matua, faiʻai ma amio, fatu faʻamaʻi & sili atu
O le isothiocyanate o nisi ia o mea taua e mafai ona e maua i au meaʻai. I lenei vitio ou te faia le mataupu sili ona lelei mo i latou ua uma ona faia. E le o toe umi se taimi? Skip i lau autu e fiafia i ai e ala i le kilikiina o se tasi o taimi o loʻo i lalo. Taimi atoa i lalo.
Vaega autu:
00: 01: 14 - Kanesa ma le tino
00: 19: 04 - Aō
00: 26: 30 - Brain ma le amio
00: 38: 06 - Toe faʻaaogaina mulimuli
00: 40: 27 - Fai
Taimi atoa:
00: 00: 34 - Faʻatomuaga o le sulforaphane, o se taulaiga autu o le vitio.
00: 01: 14 - Faʻaaoga fualaau faʻatau ma faʻaitiitia i mea uma-mafua ai le maliu.
00: 02: 12 - Faʻafitauli o le kanesa o le prostate.
00: 02: 23 - O le kanesa o le maʻisuka.
00: 02: 34 - O le kanesa o le toto i totonu o tagata ulaula.
00: 02: 48 - O le kanesa o le susu.
00: 03: 13 - Faʻalogo: pe a fai ua iai sau kanesa? (faʻavavevave)
00: 03: 35 - Faʻatinoina o masini e faʻamalosi ai le kanesa ma le faʻamaonia o fesoʻotaʻiga.
00: 04: 38 - Sulforaphane ma le kanesa.
00: 05: 32 - Faʻailoga manu e faʻaalia ai le malosi o aʻafiaga o le broccoli i luga o le vevela atinae o le tumutumu o kulumu.
00: 06: 06 - Aafiaga o le faʻaopoopoga saʻo o le sulforapha i maʻi o le kanesa prostate.
00: 07: 09 - Faʻapipiʻiina o metabolite o le isotiocyanate i le tino o le susu.
00: 08: 32 - Faʻaleagaina o le kanesa o le susu.
00: 08: 53 - Tala faʻasolopito: brassicas na faʻavaeina e pei o Roma i aso anamua.
00: 09: 16 - Sulforaphane mafai ona faʻaleleia le excretion carcinogen (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 o se fomaʻi kenera e ala i elemene tali tali.
00: 10: 10 - Faʻafefea ona faʻamalosia le NRF2 i le tino o le excretion e ala i glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts faateleina glutathione-S-fetauaiga ma faʻaitiitia le faaleagaina o DNA.
00: 11: 20 - O le popo vine o Broccoli e faʻaauau ai le faʻamalosia ole benzene e le 61%.
00: 13: 31 - O le homogenate o le pulupoli e tupu ai le faʻateleina o enzymes faʻamaʻi i luga o le ea.
00: 15: 45 - Faʻaaogaina o fualaau faʻaipoipo ma le maʻi fatu fatu.
00: 16: 55 - O le pulupulu pulupulu paʻu e faʻaleleia ai le toto ma lipotia o faʻafitauli o le fatu i le ituaiga o le maʻisuka 2.
00: 19: 04 - Amataga o le tausaga matua.
00: 19: 21 - Sulforaphane-faʻamaoaigaina taumafa faʻaleleia le soifua maloloina o pepe mai 15 i 30% (i nisi tulaga).
00: 20: 34 - Taua o le maualalo o le mumu mo le uumi.
00: 22: 05 - O fualaʻau faʻasalalau ma le paʻu o le broccoli e foliga mai e faʻaititia ai le tele o ituaiga o faʻailoga inflammatory i totonu o tagata.
00: 23: 40 - Toe faʻataʻitaʻiina i le ogatotonu o le vitio: kanesa, faasologa o matua
00: 24: 14 - O faʻataʻitaʻiga o ata e fautuaina ai le sulforaphane e mafai ona faʻaleleia le faʻaaogaina o galuega i le matua.
00: 25: 18 - Sulforaphane na faʻaleleia atili le lauulu i se ata o le kiona. Ata i le 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Amataina o le faiʻai ma le vaega o amioga.
00: 27: 18 - Aafiaga o le toto o le broccoli i autism.
00: 27: 48 - Aafiaga o le glucoraphanin i luga o le schizophrenia.
00: 28: 17 - Amata o le faʻafitauli o le atuatuvale (faʻaaogaina o masini ma suʻesuʻega).
00: 31: 21 - Faʻaaogaina o le 10 faʻataʻitaʻiga o le faʻalavelave faʻavaivai e faʻaalia ai le sulforaphane tutusa tutusa ma le fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - O suʻesuʻega e faʻaalia ai le faʻamautuina o le glucoraphanin i mumini e faʻapena foi ona aoga i le puipuia o le atuatuvale mai faʻataʻitaʻiga faʻafitauli faʻaleagaga faʻaleagafesa.
00: 33: 01 - Amataga o le vaega o le neurodegeneration.
00: 33: 30 - Sulforaphane ma le maʻi a Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ma le maʻi o Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ma le maʻi o Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane faʻalauteleina le malosi o le vevela.
00: 34: 43 - Amataga o le vaega o manuaga o le faiʻai.
00: 35: 01 - Sulforaphane na tui vave ina ua maeʻa e TBI le manatua (suʻesuʻega o le kiota).
00: 35: 55 - Sulforaphane ma le neuronal plasticity.
00: 36: 32 - Sulforaphane faʻaleleia aʻoaʻoga i le faʻataʻitaʻiga o le maʻisuka ituaiga II i mumumu.
00: 37: 19 - Sulforaphane ma le Duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Faʻasaina o le myostatin i sela miti maso (in vitro).
00: 38: 06 - Faʻaaogaina vave le vitio: maliu ma le kanesa, faaleagaina o DNA, faʻalavelave faʻamaʻi ma le mumū, faʻasalaga benzene, maʻi cardiovascular, ituaiga II diabetes, aʻafiaga i le mafaufau (faanoanoaga, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 auala.
00: 40: 27 - Faʻamatalaga i le fuafuaina o se fualaau o le broccoli poo le sulforaphane.
00: 41: 01 - Anecdotes i luga o totogo i le fale.
00: 43: 14 - I le kukaina o le vevela ma le sulforaphane.
00: 43: 45 - Faʻafeiloaʻiga o le sulforaphane mai le glucoraphanin.
00: 44: 24 - E sili atu galuega faʻaopoopo pe a faʻapipiʻiina ma le myrosinase galue mai fualaʻau.
00: 44: 56 - Faʻatau togavao ma fualaau faʻasalalau.
00: 46: 06 - O le isothiocyanates e pei o gorogene.
O le eletise eletise erythroid-maua mai 2 (NF-E2)-fesoʻotaʻi itu 2, a le o taua o Nrf2, o se transcript itu e faʻatonutonu ai le faʻaalia o le tele o ituaiga o antioxidant ma detoxifying enzymes. Suesuega suʻesuʻega ua faʻailoa mai foʻi lona sao i le faʻatonutonuina o le faʻamama o le oxidative. Ole tele ole faʻamaʻi ole neurodegenerative, pei ole faʻamaʻi ole Alzheimer ma le faʻamaʻi ole Parkinson, e faʻailoa mai ile faʻamamaina ole oxidative male faʻafuaseʻi ole maʻi, ole taula masani a Nrf2 togafitiga faʻafeiloaʻi. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Faaiuga Faaiu
Transcription factor NRF2 faʻasolosolo se tali proteostatic e ala i le lagonaina ma faʻavasega suiga i le UPR, UPS ma le autophagy (Fig 4). O le mea lea, o le le lava o le NRF2 ua faʻaalia e faʻateleina ai le proteinopathy, o loʻo fautua mai ai o le NRF2 e talafeagai mo le sili ona lelei o le kilia o le polotini. Faʻatasi, e mafai ona tatou taumatemate o le NRF2 atonu o se manaʻoga togafitiga faʻamalieina mo proteinopathies.
Ata 4 NRF2 o se faʻaaogaina o fesoʻotaʻiga faʻafuaseʻi faʻafuaseʻi faʻafuaseʻi i se tali puipui puipui. O le faaputuputuina o fesuiaiga / fesuiaʻiina o puipuiga o le a taitai atu ai i le faatoaagaina o le tali mai le protein (UPR) i le ER. Faʻatoagaina o PERK poʻo le MAPK e mafai ona oʻo i le faʻailogaina o le GPX8 ER-resitala ma le tele o enzymes e faʻatonutonuina ai le GSH, faʻapitoa e faʻamautinoa ai le saʻoina o le palatini. Faʻafeiloaʻiga a le Protein e faʻalavelave ai le puipuiga (UPS), masalo e aloese mai le leaga o le NRF2. NRF2 ua faʻaalia e faʻapitoa le faʻapipiʻiina o tusitusiga o Psma3, Psma6, Psmb1, Psmb5 ma Pomp genes. O isi vaega laiti na faʻamautuina i se tulafono NRF2-faʻalagolago i le tali atu i le D3T, masalo e faʻalauteleina le lisi o vaega ole proteasome e faʻatonutonuina e le NRF2. Autophagy o le auala autu lea mo le faʻaleagaina o faʻalapotopotoga. Autophagy foi e faatonutonuina le NRF2, faʻafesoʻotaʻi lenei ala faʻaleagaina i le NRF2 faʻaliliuga o le p62, Ndp52, Ulk1, Atg2b, Atg4c, Atg5, Atg7 ma Gabarapl1.
E tusa ai ma le tusiga o loʻo i luga, aʻo mafai ona togafitia faʻamaʻi o le neurodegenerative e ala i le tele o togafitiga togafitiga, o suʻesuʻega suʻesuʻe ua faʻaalia e mafai ona avea le activation o Nrf2 ma se fesoasoani fesoasoani. Talu ai O Nrf2 tagata faʻamalosia e faʻatautaia auala lautele o faʻamaʻi, o faʻamaʻi neurodegenerative uma e mafai ona aoga mai le faʻaaogaina o le Nrf2 transcription factor. O mea na maua e le Nrf2 ua toe fesuiaʻi le togafitia o faʻamaʻi neurodegenerative. O le lautele o a matou faʻamatalaga e faʻatapulaʻaina i le faʻafitauli o le soifua maloloina o le mafaufau ma le tuasivi. Ina ia talanoaina le mataupu, faʻamolemole lagona le saoloto e fesili ia Dr. Jimenez pe faʻafesoʻotaʻi mai matou i le915-850-0900 .
Autu Maualuga Talanoaga: Faʻasalaina o Paʻu Tino e aunoa ma se Taʻaloga
Tiga tulivae o se lauiloa auga e mafai ona tupu ona o le eseese o tulivae manuʻa ma / poʻo tulaga, e aofia ai--afaina taʻaloga. O le tulivae o se tasi o sooga faigata i le tino o le tagata ona o le faia-luga o le fetaulaiga o le fa ponaivi, fa ligamenti, eseese tendons, lua menisci, ma cartilage. Faʻailoa e le American Academy of Family Physicians, o mafuaʻaga masani o tiga o tulivae e aofia ai le patellar subluxation, patellar tendinitis poʻo le jumper's tulivae, ma le Osgood-Schlatter faʻamaʻi. E ui lava o tiga tulivae e foliga mai e tupu i tagata e ova ma le 60 tausaga le matutua, tulivae tiga mafai foi ona tupu i tamaiti ma talavou. E mafai ona togafitia le tiga o le tuli i le fale pe a maeʻa metotia a le RICE, peitaʻi, o manuʻaga ogaoga o tulivae e ono manaʻomia vave ai ona vaʻai le fomaʻi, e aofia ai ma togafitiga faʻafomaʻi.
O le faʻalavelave faʻalavelave e faʻamatalaina o se faʻalavelave pipisi e mafua mai i faʻamalosi saoloto, poʻo mole molemalie, e mafai ona aʻafia ai le soifua maloloina. O le tino o le tagata e fatuina ai aʻafiaga saoloto e faʻaitiitia ai siama ma faʻamaʻi, e ui i lea, o aʻafiaga i fafo, e pei o le okesene, faʻaleagaina, ma le faʻavelaina, e mafai foi ona maua ai faʻamalosi saoloto. O popolega faʻalavelave ua fesootaʻi ma le tele o mataupu tau soifua maloloina.
O le faʻalavelave faʻalavelave ma isi faʻafitauli mamafa e faʻaogaina ai le puipuiga o totonu lea e mafai ona fesoasoani e faatonutonu le tali a le tino o le antioxidant. Nrf2 o se porotini lea e lagona ai le maualuga o le atuatuvale o le oxidative ma mafai ai e sela ona puipuia i latou lava mai i totonu ma fafo o mea taua. Nrf2 ua faʻataʻitaʻiina foi e fesoasoani ai e faatonutonu ia genes e aofia ai i le gaosia o enzymes antioxidants ma faʻafitauli o aʻafiaga-tali. O le faʻamoemoe o le tusitusiga o loʻo i lalo o le faʻamatalaina lea aafiaga o Nrf2 i le kanesa.
lē faʻatino
O le auala Keap1-Nrf2 o le pule sili o tali o cytoprotective i le faʻamaʻi faʻamalolo ma le eletise. E ui lava o auala e iloagofie ai le ola e mafua mai i le numera o le numera Nrf2 e taofia ai le amataina o le kanesa ma le alualu i luma i masini masani ma faamuamua, i le mama atoatoa o le Nrf2 gaoioiga e maua ai le tuputupu ae e ala i le faateleina o le malosi o le kanesa ma le faaleleia o le tuputupu ae o le tino tuma. I lenei iloiloga faʻataʻitaʻiga, tatou te tuʻuina atu se aotelega o le auala Keap1-Nrf2 ma lona faʻasolosolo i vailaau o le kanesa. Matou te faʻapuupuuina foi ni taunuuga o le faʻatulagaina o le Nrf2 i le kanesa o le kanesa ma le auala e mafai ona faʻaaogaina ai i togafitiga o le kanesa o le kanesa.
O le auala Keap1-Nrf2 o le sili pule faʻatonutonu o cytoprotective tali atu i endogenous ma exogenous popolevale mafua mai i reactive okesene ituaiga (ROS) ma electrophiles [1]. O fualaʻau faʻailoaina o loʻo i totonu o le auala o le transcript factor Nrf2 (mea eletise eletise erythroid 2-fesoʻotaʻi 2) e fusia faʻatasi ma tamaʻi fualaʻoa Maf i le elemene tali atu i vailaʻau (O) i vaega faʻatonutonuina o gen target, ma Keap1 (Kelch ECH fesoʻotaʻi polotini 1), o se repressor polotini e fusifusia i Nrf2 ma faʻalauteleina lona faʻaleagaina e le ubiquitin proteasome ala (Fig 1). Keap1 o se sili-cysteine-mauʻoa polotini, isumu Keap1 i ai le atoa o 25 ma tagata 27 cysteine residu, o le tele o ia mafai ona toe fesuiaʻi i vitro e eseese oxidants ma electrophiles [2]. Tolu o nei toega, C151, C273 ma C288, na faʻaalia e avea ma matafaioi i le suia o le faʻatulagaina o Keap1 e tau atu i le faʻanatinati o fesuiaʻiga o Nrf2 ma mulimuli ane faʻatulagaina gafa faʻaaliga [3] (Fig 1). O le tonu auala e suia ai cystine i Keap1 e oʻo atu ai i le Nrf2 faʻagaoioia e le o iloa, ae o le lua o loʻo manumalo ae le tutusa le tasi faʻataʻitaʻiga o (1) o le ma le fusi faʻataʻitaʻiga, lea Keap1 faʻafouina i thiol residues o loʻo nonofo i le IVR o Keap1 faʻaleaga le fesoʻotaʻiga ma Nrf2 mafua ai le faʻaseseina o le lysine toega i totonu Nrf2 e le toe mafai ona polyubiquitinylated ma (2) le faʻataʻitaʻiga lea thiol fesuiaʻiga mafua ai dissociation o Cul3 mai Keap1 [3]. I faʻataʻitaʻiga uma e lua, o le faʻatonutonu-fesuiaʻi ma Nrf2-fusia Keap1 ua le toe faʻagaoioia ma, mulimuli ane, fou synthesized Nrf2 proteins aloese Keap1 ma fesuiaʻi i totonu o le vaega, fusifusia i le ARE ma tulia le faʻaaliga o Nrf2 target genes pei o NAD (P) H quinone oxidoreductase 1 (NQO1), heme oxygenase 1 (HMOX1), glutamate-cysteine ligase (GCL) ma le glutathione S transferases (GSTs) (Fig 2). I se faʻaopopoga i suiga o Keap1 thiols e mafua ai le faʻaaogaina o Nrf2, o polotini e pei o le p21 ma le p62 e mafai ona fusifusia i le Nrf2 poʻo le Keap1 ma faʻalavelaveina ai le fegalegaleaiga i le va o Nrf2 ma Keap1 [1], [3] (Fig 3).
Ata 1. Faʻavae o Nrf2 ma Keap1 ma le numera o le numera. (A) Nrf2 aofia ai 589 amino acids ma ono ono evolusione matua puipuia fanua, Neh1-6. Neh1 o loʻo iai le faʻavae o le bZip, o le vaega autu o leucine zipper (L-Zip) fausaga, lea e gafa ai le vaega autu mo le amanaiaina o DNA ma o le L-Zip e faʻatulagaina le faʻaopoopoina ma tamaʻi porotini Maf. Neh6 galue o se degron e faʻalauteleina le faʻaleagaina o Nrf2 i le meaola. Neh4 ma le 5 o faʻatulagaina vaega. Neh2 aofia ai ETGE ma DLG autu, lea e manaʻomia mo fegalegaleaiga ma Keap1, ma se vaega hydrophilic o lysine residues (7 K), lea e taua mo le Keap1-faʻalagolago polyubiquitination ma faʻaleagaina o Nrf2. (B) Keap1 aofia ai le 624 amino acid reside ma e lima vaega. O le protein protein fesoʻotaʻiga lua, o le BTB vaega ma le vaega Kelch, ua vavaeʻese e le vavalalata itulagi (IVR). O le vaega BTB faʻatasi ai ma le vaega N-tiga o le IVR faʻalauteleina homodimerization o Keap1 ma fusifusia ma Cullin3 (Cul3). O le Kelch domain ma le C-terminal region e faʻatalanoa le fesoʻotaʻiga ma Neh2. (C) Nrf2 fesoʻotaʻi ma lua molemole o Keap1 ala atu i lona Neh2 ETGE ma DLG faʻavae. Uma ETGE ma DLG fusifusia i tulaga tutusa i luga o le pito i lalo o le Keap1 Kelch autu. (D) Keap1 e mauoa i toega o le cysteine, ma le 27 cysteine i le protein a tagata. O nisi o nei cysteine o loʻo tu i tafatafa o toega o faʻataʻatiaga ma e sili ona lelei le faʻatinoina ole electrophiles ma oxidants. O le faʻavasega mamanu o le totoe totoe e eletise o loʻo taʻua o le cysteine code. O le faʻamatalaga o le cysteine code proposes o loʻo eseʻese eseʻesega ole Nrf2 activating agents e aʻafia ai isi Keap1 cysteines. O suiga o le cysteine e tau atu ai i suiga fesuiaʻi i le Keap1 faʻalavelaveina ai le fegalegaleaiga i le va o Nrf2 DLG ma Keap1 Kelch domains, ma taofia ai le polyubiquitination o Nrf2. O le aoga gaioiga o Cys151, Cys273 ma Cys288 ua faʻaalia, e pei o Cys273 ma Cys288 e manaʻomia mo le taofiofia o Nrf2 ma Cys151 mo faʻagaoioia o Nrf2 e tagata faʻamalosi [1], [3].
Fig. 2. O le auala o le Nrf2-Keap1. (A ma le B) i tulaga maualalo, lua mole mole Keap1 e fusifusia i Nrf2 ma Nrf2 o loʻo faʻaleagaina e le Cul3 faʻalavelave ligase E3. O lenei poliquitlation e mafua ai le vave faʻaitiitia o le Nrf2 e le proteasome. O se vaega itiiti o le Nrf2 e sao mai i le faʻalavelave faʻalavelave ma faʻapuputeleina i totonu o le kulupu e faʻatalanoa ai le faʻavae o le gutu o le Basal, ma tausia ai le homeostasis cellular. (C) I lalo o tulaga faʻalavelave, e faʻafeiloaʻi ai e le au faʻanoanoa le amio o le Keap1 e oʻo atu ai i le faʻasaina o le Nrf2 i le faʻasalaga e ala i le vavaeeseina o le faʻalavelave faʻalavelave. (D) E tusa ai ma le faʻaaogaina o le faʻavae ma le latipasi, o le fesuiaiga o tafaoga a Keap1 o cysteine e taʻitaʻia ai suiga i le Keap1 ma mafua ai le vavaeeseina o le motusia Nrf2 DLG mai Keap1. O le le faʻamalosia o le Nrf2 ua faʻalavelaveina, ae o le faʻamalosi faʻatasi ma le ETGE motif remains. (E) I le faʻataʻitaʻiga o le disaption Keap1-Cul3, o le fusifusia o Keap1 ma Cul3 ua faʻalavelaveina i le tali atu i eletise, e mafua ai le sola ese mai o le Nrf2 mai le faʻatulagaga o le faʻatoʻaga. I faʻataʻitaʻiga uma e lua ua fautuaina, o le Keap2 ua faʻaaogaina ma faʻaogaina le Nrf1 ua le faʻamalosia, ma, o le mea lea, ua faʻaaogaina le NRF2 faʻaogaina aʻafiaga Keap1 ma faʻaseʻe atu i totonu o le nucleus, tuʻuina atu i le Antioxidant Response Element (ARE) ma faʻauluina le faʻaaliga o Nrf2 genes pei o le NQO1, HMOX1, GCL ma GSTs [1], [3].
Fig. 3. Faʻatulagaga mo le faʻapitoa o le faʻamalosi o le Nrf2 i le kanesa. (A) Faʻafeiloaʻiga i Nrf2 poʻo Keap1 faʻalavelaveina le fegalegaleaiga o nei aʻafia e lua. I Nrf2, o suiga e aafia ai le ETGE ma le DLG motivesite, ae i le Keap1 suiga ua sili atu ona tufatufaina. E le gata i lea, o le activation o le oncogene, e pei o le KrasG12D [5], poʻo le faʻavevesiina o suppressors o le tuma, e pei o le PTEN [11] e mafai ona taʻitaʻia ai le Nrf2 ma faʻateleina le Nrf2 nuʻuna. (B) Faʻaleagaina o le Keap1 tagata faʻalauiloa i le pulumu ma le kanesa prostate e taʻitaʻia ai le faʻaititia o le faʻamatalaga o le Keap1 mRNA, lea e faʻateleina ai le faʻamalosia o le Nrf2 [6], [7]. (C) I totonu o le ulutala ulumatua o le kuluma, o le leai o le fumarate hydratase enzyme gaoioiga e taʻitaʻia ai le faʻaputuina o le fumarate ma faʻaopoopo i le faʻamalolo o le Keap1 cysteine residues (2SC). O lenei fesuiaiga o le faaliliuga e mafua ai le faʻalavelaveina o fesootaiga a Keap1-Nrf2 ma le faʻamalosia o le Nrf2 [8], [9]. (D) O le faʻateleina o faʻamalositiga faʻamalositino e pei o le p62 ma le p21 e mafai ona faʻalavelave ai le Nrf2-Keap1 ma faʻamaunuʻu ai le Nrf2 nu'ū. p62 fusifusia i Keap1 o loo ufiufi le taga o loʻo fusifusia mo Nrf2 ma p21 e fegalegaleai saʻo ma le DLG ma le ETGE motifs o le Nrf2, o lea e tauva ai ma le Keap1 [10].
Faʻatulagaina o Faʻatoagaina ma le Dysregulation o le Nrf2 i le Cancer
E ui lava o le cytoprotection e maua mai i le Nrf2 faʻamalosiaga e taua mo le chemoprevention o le kanesa i mamanu masani ma totoga muamua, i le mama atoatoa o le mama Nrf2 gaoioiga e maua ai le tuputupu aʻe e ala i le faateleina o le malosi o le kanesa ma le faʻaleleia o le tumutumu o le ola tumo [4]. E tele auala na faʻaalia ai le auala o le Nrf2 i le tele o vailaʻau faʻamaʻi ua faamatalaina: (1) suiga o somatic i Keap1 poʻo le Keap1 o loʻo fusifusia ai le Nrf2 faʻalavelaveina a latou fegalegaleaiga; (2) faʻapitoa o le epigenetic leo o le Keap1 faʻaaliga e taʻitaʻia ai le faʻaleagaina o le Nrf2; (3) faʻaopoopoga o mea faʻaleagaina e faʻaleagaina e pei o le p62 e taʻitaʻia ai le vavaeeseina o le Keap1-Nrf2 complex; (4) faʻaliliuina o le Nrf2 e le k-Ras, B-Raf ma le c-Myc oncogenic; ma (5) faʻaliliuga mulimuli ane i le faaliliuga o le Keap1 cysteines e ala i le faʻamalosiina lea e tupu mai i le aiga o le ulusola o le kulukry e mafua mai i le leiloa o le gaoioiga o le enzyme o le hydratase fumarate [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig 3). O le tele o le mafuaʻaga o le Nrf2 e maua ai le faʻalauteleina o faʻamatalaga o genes e aofia i le vailaʻau faʻasaina ma faʻateleina ai le tetee atu i togafitiga o chemotherapeutic ma le radiotherapy. E le gata i lea, o le maualuga o le protein o le Nrf2 e fesoʻotai ma le leaga o le faʻamaʻi i le kanesa [4]. Overactive Nrf2 e aʻafia ai le faʻalauteleina o le tino e ala i le faʻatonuina o le kulukose ma le glutamine agai i auala faʻamalosi e faʻalauteleina ai le faʻamalosi o le purine ma aʻafia ai le auala o le pentose phosphate e faʻaolaina ai le televise [11] (Fig 4).
Fig. 4. Le vaega lua o le Nrf2 i le tumorigenesis. I lalo o le physiological conditions, e maualalo le maualuga o le Nrf2 nuʻamea mo le tausiga o le homeostasis cellular. Nrf2 faʻalavelaveina le amataina o le tumo ma le gasegase o le kanesa e ala i le faʻamamaina o le tino, ROS ma isi DNA-faʻaleaga mea. I le taimi o le tumorigenesis, o le faaputuputuina o le DNA e mafua ai le gasegase o le Nrf2 lea e fesoasoani i sela vaivai faʻalavelave e tumau i maualuga maualuga o ROS o loʻo i tua ma aloese mai apoptosis. Faʻaauau pea le maualuga o le Nrf2 faʻamalosi eletise e faʻaaogaina gasegase o le gataifale e faaopoopo atu i genes cytoprotective e maua ai le gafa ma le faʻateleina o le masini. O maʻi pipisi i le maualuga o Nrf2 o loʻo fesoʻotai ma faʻataʻitaʻiga leaga ona o le leitio ma le faʻamalosia ma le faʻateleina o le tele o le kanesa o le kanesa. O le mea lea, o le Nrf2 o le auala auala e puipui i le amataga o le tumorigenesis, ae faʻaleagaina i tulaga mulimuli. O le mea lea, mo le puipuia o le kanesa, o le faʻaleleia atili o le Nrf2 o loʻo tumau pea le taua, ae o le togafitiga o le kanesa, o le Nrf2 e le manaʻomia [4], [11].
Ona o lena mea maualuga o le Nrf2 e masani lava ona tutupu i potu o le kanesa ma ni taunuuga le lelei, o loo i ai se manaoga mo togafitiga e taofia ai le Nrf2. O le mea e faanoanoa ai, ona o le tutusa o le faʻatulagaina ma isi sui o le aiga ZZB, o le atinaʻeina o ni faʻamaumauga faapitoa a le Nrf2 o se luʻitau faigata ma e na o ni nai suʻesuʻega o le Nrf2 faʻamalosi na lolomiina i le taimi nei. E ala i le suʻesuʻeina o oloa masani, Ren et al. [12] ua faailoa mai se vailaau o le antineoplastic compound e avea o se inhibitor Nrf2 lea e faaleleia atili ai le gaioiga o le cisplatin. I le faʻaopoopoga, na faʻaaogaina ia Inhibitors PI3K [11], [13] ma le Nrf2 siRNA [14] e taofia ai le Nrf2 i potu o le kanesa. Talu ai nei, ua tatou faʻaaogaina se isi auala, e pei o le kanesa o le kanesa o le kanesa, e faʻatatau i sela o le kanesa ma maualuga Nrf2 levels. O vevela lentiviral-nrf2 e faʻatautaia [15] o loʻo aofia ai lou thymidine kinase (TK) e faʻafeiloaʻi i sela o le kanesa faʻatasi ai ma le maualuga ARE galuega ma o togafitiga e togafitia i se vailaʻau faʻasaina, ganciclovir (GCV). O le GCV ua faʻafefiloi i le GCV-monophosphate, lea e sili atu ona fulafula i le telefoni siaki i totonu o se ituaiga triphosphate toxic [16] (Fig 5). O lenei mea e mafua ai le fasiotia lelei o le TK e le gata o loʻo i ai tumutumu o le kulupulu, ae o sosoʻo vavalalata foi ona o le mea e tu ai [17]. O le togafitiga TK / GCV faʻatautaia e mafai ona faʻaleleia atili e ala i le tuufaatasia o le doxorubicin o le kanesa o le kanesa i le togafitiga [16], ma lagolagoina le manatu e mafai ona aoga lenei auala i le vaʻaia ma togafitiga masani.
Fig. 5. Suʻeina o le gutu o le pule. E mafai ona faʻaaogaina le faʻamalosia o le atunuʻu Nrf2 i sela o le kanesa e ala i le faʻaaogaina o viral viral vetela Nrf2 mo le kanesa o le tui (16). I lenei auala, vevela vevela (LV) e faʻaalia lau thyididine kinase (TK) i lalo o le faʻalauteleina o le SV40 faʻalauiloa ma le fa o ARE e faʻaliliu atu i le tino o le adenocarcinoma. O le maualuga o le Nrf2 o le eletise e mafua ai le faʻaalia o le TK e ala i le faʻamaumauga Nrf2. O togafitiga e togafitia i se vailaʻau faʻasaina, ganciclovir (GCV), lea e faʻamalosia e le TK. O le GCV Triphosphorylated e faʻalavelaveina ai le DNA ma e taʻitaʻi atu ai i le fasioti lelei o le TK e aofia ai tumutumu o le tumo, ae faʻapea foʻi ma sela vavalalata ona o le mea e tu ai.
Nrf2 o se pule faʻatonutonu lea e faʻapogai ai le gaosia o vailaau malolosi i le tino o le tagata lea e fesoasoani e faʻaitiitia le atuatuvale o le oxidative. O le tele o enzymes antioxidants, e pei o superoxide dismutase, poʻo le SOD, glutathione, ma catalase, o loʻo faʻagaoioia foi i le auala Nrf2. E le gata i lea, o nisi vaega o le tino e pei o le turmeric, ashwagandha, bacopa, lauti lanumeamata, ma le susu o le vaomalo, faʻaalia le Nrf2. Ua maua suʻesuʻega suʻesuʻega Nrf2 faʻatoaagaina e mafai ona faʻaleleia lelei le puipuia o le telefoni ma toe faʻafoisia le paleni i le tino o le tagata.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Sulforaphane ma ona aʻafiaga i kanesa, olaga nei, matua, faiʻai ma amio, fatu faʻamaʻi & sili atu
O le isothiocyanate o nisi ia o mea taua e mafai ona e maua i au meaʻai. I lenei vitio ou te faia le mataupu sili ona lelei mo i latou ua uma ona faia. E le o toe umi se taimi? Skip i lau autu e fiafia i ai e ala i le kilikiina o se tasi o taimi o loʻo i lalo. Taimi atoa i lalo.
Vaega autu:
00: 01: 14 - Kanesa ma le tino
00: 19: 04 - Aō
00: 26: 30 - Brain ma le amio
00: 38: 06 - Toe faʻaaogaina mulimuli
00: 40: 27 - Fai
Taimi atoa:
00: 00: 34 - Faʻatomuaga o le sulforaphane, o se taulaiga autu o le vitio.
00: 01: 14 - Faʻaaoga fualaau faʻatau ma faʻaitiitia i mea uma-mafua ai le maliu.
00: 02: 12 - Faʻafitauli o le kanesa o le prostate.
00: 02: 23 - O le kanesa o le maʻisuka.
00: 02: 34 - O le kanesa o le toto i totonu o tagata ulaula.
00: 02: 48 - O le kanesa o le susu.
00: 03: 13 - Faʻalogo: pe a fai ua iai sau kanesa? (faʻavavevave)
00: 03: 35 - Faʻatinoina o masini e faʻamalosi ai le kanesa ma le faʻamaonia o fesoʻotaʻiga.
00: 04: 38 - Sulforaphane ma le kanesa.
00: 05: 32 - Faʻailoga manu e faʻaalia ai le malosi o aʻafiaga o le broccoli i luga o le vevela atinae o le tumutumu o kulumu.
00: 06: 06 - Aafiaga o le faʻaopoopoga saʻo o le sulforapha i maʻi o le kanesa prostate.
00: 07: 09 - Faʻapipiʻiina o metabolite o le isotiocyanate i le tino o le susu.
00: 08: 32 - Faʻaleagaina o le kanesa o le susu.
00: 08: 53 - Tala faʻasolopito: brassicas na faʻavaeina e pei o Roma i aso anamua.
00: 09: 16 - Sulforaphane mafai ona faʻaleleia le excretion carcinogen (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 o se fomaʻi kenera e ala i elemene tali tali.
00: 10: 10 - Faʻafefea ona faʻamalosia le NRF2 i le tino o le excretion e ala i glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts faateleina glutathione-S-fetauaiga ma faʻaitiitia le faaleagaina o DNA.
00: 11: 20 - O le popo vine o Broccoli e faʻaauau ai le faʻamalosia ole benzene e le 61%.
00: 13: 31 - O le homogenate o le pulupoli e tupu ai le faʻateleina o enzymes faʻamaʻi i luga o le ea.
00: 15: 45 - Faʻaaogaina o fualaau faʻaipoipo ma le maʻi fatu fatu.
00: 16: 55 - O le pulupulu pulupulu paʻu e faʻaleleia ai le toto ma lipotia o faʻafitauli o le fatu i le ituaiga o le maʻisuka 2.
00: 19: 04 - Amataga o le tausaga matua.
00: 19: 21 - Sulforaphane-faʻamaoaigaina taumafa faʻaleleia le soifua maloloina o pepe mai 15 i 30% (i nisi tulaga).
00: 20: 34 - Taua o le maualalo o le mumu mo le uumi.
00: 22: 05 - O fualaʻau faʻasalalau ma le paʻu o le broccoli e foliga mai e faʻaititia ai le tele o ituaiga o faʻailoga inflammatory i totonu o tagata.
00: 23: 40 - Toe faʻataʻitaʻiina i le ogatotonu o le vitio: kanesa, faasologa o matua
00: 24: 14 - O faʻataʻitaʻiga o ata e fautuaina ai le sulforaphane e mafai ona faʻaleleia le faʻaaogaina o galuega i le matua.
00: 25: 18 - Sulforaphane na faʻaleleia atili le lauulu i se ata o le kiona. Ata i le 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Amataina o le faiʻai ma le vaega o amioga.
00: 27: 18 - Aafiaga o le toto o le broccoli i autism.
00: 27: 48 - Aafiaga o le glucoraphanin i luga o le schizophrenia.
00: 28: 17 - Amata o le faʻafitauli o le atuatuvale (faʻaaogaina o masini ma suʻesuʻega).
00: 31: 21 - Faʻaaogaina o le 10 faʻataʻitaʻiga o le faʻalavelave faʻavaivai e faʻaalia ai le sulforaphane tutusa tutusa ma le fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - O suʻesuʻega e faʻaalia ai le faʻamautuina o le glucoraphanin i mumini e faʻapena foi ona aoga i le puipuia o le atuatuvale mai faʻataʻitaʻiga faʻafitauli faʻaleagaga faʻaleagafesa.
00: 33: 01 - Amataga o le vaega o le neurodegeneration.
00: 33: 30 - Sulforaphane ma le maʻi a Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ma le maʻi o Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ma le maʻi o Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane faʻalauteleina le malosi o le vevela.
00: 34: 43 - Amataga o le vaega o manuaga o le faiʻai.
00: 35: 01 - Sulforaphane na tui vave ina ua maeʻa e TBI le manatua (suʻesuʻega o le kiota).
00: 35: 55 - Sulforaphane ma le neuronal plasticity.
00: 36: 32 - Sulforaphane faʻaleleia aʻoaʻoga i le faʻataʻitaʻiga o le maʻisuka ituaiga II i mumumu.
00: 37: 19 - Sulforaphane ma le Duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Faʻasaina o le myostatin i sela miti maso (in vitro).
00: 38: 06 - Faʻaaogaina vave le vitio: maliu ma le kanesa, faaleagaina o DNA, faʻalavelave faʻamaʻi ma le mumū, faʻasalaga benzene, maʻi cardiovascular, ituaiga II diabetes, aʻafiaga i le mafaufau (faanoanoaga, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 auala.
00: 40: 27 - Faʻamatalaga i le fuafuaina o se fualaau o le broccoli poo le sulforaphane.
00: 41: 01 - Anecdotes i luga o totogo i le fale.
00: 43: 14 - I le kukaina o le vevela ma le sulforaphane.
00: 43: 45 - Faʻafeiloaʻiga o le sulforaphane mai le glucoraphanin.
00: 44: 24 - E sili atu galuega faʻaopoopo pe a faʻapipiʻiina ma le myrosinase galue mai fualaʻau.
00: 44: 56 - Faʻatau togavao ma fualaau faʻasalalau.
00: 46: 06 - O le isothiocyanates e pei o gorogene.
tautinoga
O lenei galuega na lagolagosua e le Academy of Finland, le Sigrid Juselius Foundation ma le Faalapotopotoga o Cancer Finnish.
I le faaiuga, o mea taua (erythroid-maua mai 2)-pei o le 2, e lauiloa foi o le NFE2L2 poʻo le Nrf2, o se polotini e faʻateleina ai le gaosiaina o vailaʻau e puipuia ai le tino o le tagata mai le faʻamama o le oxidative. E pei ona faʻamatalaina i luga, o le faʻaosofia o le Nrf2 ala o loʻo avea ma suʻesuʻega mo le togafitia o faʻamaʻi e mafua mai i le faʻamaʻi o le oxidative, e aofia ai ma le kanesa. O le lautele o a matou faʻamatalaga e faʻatapulaʻaina i le faʻafitauli o le soifua maloloina o le mafaufau ma le tuasivi. Ina ia talanoaina le mataupu, faʻamolemole lagona le saoloto e fesili ia Dr. Jimenez pe faʻafesoʻotaʻi mai matou i le915-850-0900 .
Autu Maualuga Talanoaga: Faʻasalaina o Paʻu Tino e aunoa ma se Taʻaloga
Tiga tulivae o se lauiloa auga e mafai ona tupu ona o le eseese o tulivae manuʻa ma / poʻo tulaga, e aofia ai--afaina taʻaloga. O le tulivae o se tasi o sooga sili ona faigata i totonu o le tino o le tagata e pei ona faia i luga o le vaeluaina o ponaivi e fa, fagaga e fa, ituaiga o manoa, lua manisci, ma le cartilage. E tusa ai ma le American Academy of Family Physicians, o mafuaaga sili ona taatele o le tiga o le tulivae e aofia ai le patellar subluxation, patellar tendinitis poʻo le tulivae o le matua, ma le maʻi o Osgood-Schlatter. E ui lava e ono tupu le tiga o tulivae i tagata i luga o le 60 tausaga, e mafai foi ona tupu tiga le tulivae i tamaiti ma tamaiti. E mafai ona togafitia le tiga o le uila i le fale e mulimuli i metotia a le RICE, peitaʻi, o ni manua ogaoga o le tulivae atonu e manaʻomia vave togafitiga faafomaʻi, e aofia ai togafitiga faʻafefesa.
O DNA e lagolagoina le genes 20,000, e taʻitasi ma umia se polokalame mo le fatuina o se porotini poʻo le enzyme e manaʻomia mo se olaga ola maloloina. O nei mamanu taʻitasi e tatau ona faʻatautaia i taimi uma e se ituaiga o "tagata e faalauiloaina" lea e pulea lelei le aofaʻi o mea taitasi ma / poʻo vailaʻau faʻasolosolo ma o le a faʻapupulaina ai nei tulaga.
E ala i le faʻafesoʻotaʻi i se ituaiga faapitoa o nofoaga e faʻapipiʻiina pei o suiga, pei o le Antioxidant Response Element, poʻo le ARE, le Nrf2 mafuaʻaga e lagolagoina le saoasaoa o le foafoaga mo le selau ma selau o ituaiga kenera e mafai ai e sela ona ola i lalo o tulaga faigata. O nei genes gaosia ai se filifiliga o antioxidant enzymes lea e atiaʻe se puipuiga fesoʻotaʻiga e ala i le faʻamamaina o oxidants ma le faʻamamaina oona o oloa na tuʻua i tua i la latou gaosiga, faʻatasi ai ma le fesoasoani e faʻafoʻi le faʻaleagaina na latou mafuaʻaga.
O le a le popolega faʻafitauli?
E tele oxidants pei o le superoxide radical, poʻo le O2-., Ma le hydrogen peroxide, poʻo le H2O2, na faia e ala i le faʻamasaniina o le susunuina o vailaʻau ma / poʻo vailaʻau o loʻo lagolagoina le tino o le tagata. O le tino o le tagata o loʻo i ai ni vailaʻau oona e faʻaleagaina ma faʻamamaina ai meaʻai ma vai inu tatou te faʻaaogaina. O le Nrf2 e faʻatulagaina a latou gaosiga e tausia le paleni ma faʻamamafaina le manaʻoga mo nei enzyme uma. Lenei paleni mafai faʻalavelaveina e se 'kulupu o mea, aofia ai tausaga.
A o tatou matutua, "o le tino o le tagata e faʻaopopoina le Nrf2 ma o lenei paleni paleni mafai faʻasolosolo amata ona liliu i le itu oxidative, o se setete taʻua o le oxidative stress. Faamaʻi mafai foi mafua ai le soona gaosia o oxidants. O faʻamaʻi pipisi, faʻamaʻi, ma faʻafitauli o le autoimmune e mafai ona faʻaosofia ai o tatou sela puipuia e fausia ai ni vailaʻau faʻamalosi e pei o le O2-. , H2O2, OH ma le HOCl, e faʻaleagaina ai sela maloloina ma tali atu ai ile fulafula. O faʻamaʻi e fesoʻotaʻi ma le matua, e aofia ai fatu fatu, stroke, kanesa, ma neurodegenerative tulaga pei o le faʻamaʻi o le Alzheimer, faʻateleina foi le atinaʻeina o oxidants, faatupuina le popolevale ma le tali atu o le fulafula.
O a Nrf2 Activators?
O le Nrf2 protein, e taua foi o se mafuaaga o le tusiga ona o le auala e mafai ai ona lagolagoina ma pulea ia enzymes ma genes, o le mealilo faalilolilo o se faasologa o gaioiga o meaola i totonu o le suauu lea e tali atu i suiga i le paleni o le mafaufau ma le paleni o meaola. O elemene elemene o lenei ala e suia ai ma faʻasaʻo le Nrf2, faʻamalosia ina ia mafai ona salalau atu i totonu o le suauu i le DNA. E mafai e le Nrf2 ona sui pe suia ia gutu ma enzymes o loʻo lagolagoina e puipui ai le cell.
O le mea e lelei ai, o vailaʻau eseese o Nrf2 e faʻaleleia e ala i le faʻaaogaina o nisi o laau totino ma faʻamatalaga na faʻaaogaina i le tele o seneturi talu ai i togafitiga faʻaSaina ma Amerika Samoa. O nei vailaʻau e foliga tutusa le malosi ma le itiiti ifo o aʻafiaga, e pei ole Nrf2-activating pharmaceutical products lea o loʻo faʻaaogaina nei.
O le mafuaʻaga o le mea e tasi, o le Nrf2 erythroid 2, o le mea e sili ona lauiloa o le Nrf2, o le mea lea e puipuia ai le cell e ala i le faatonutonuina o genes, enzymes ma tali antioxidant. Faʻaliliuga o faʻamatalaga o se ituaiga o porotini e faʻapipiʻi i le DNA e faʻaleleia ai le fatuina o vailaʻau ma vailaʻau faʻasolosolo, e aofia ai le glutathione S-transferases, poʻo le GSTs. O le faʻaosoina o NrfXNUMX e faʻaosofia ai le gaosiga o polotini faʻaalia lea e faʻaalia ai le malosi malosi o le antioxidant e fesoasoani e faʻaitiitia ai le faʻamaʻi o le oxidative.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Le Science i tua o le Nrf2 Faʻatinoina
O le taimi lava na faia ai le uluai Nrf2-activation dietary i le 2004, o faamatalaga laiti na iloa e uiga i le galuega o le ala Nrf2. Pe tusa ma nusipepa 200 i tusitusiga i luga o le Nrf2, lea e lauiloa foi o le eletise-e pei o le 2 poʻo le NFE2L2, ma na o le amata ona maua le tali a le Nrf2 i mammals. Peitai, e pei o le 2017, i luga o le 9,300 suʻesuʻega suʻesuʻega suʻesuʻega i lenei "pule sili," ua lolomiina.
O le mea moni lava, o le Nrf2 e faʻamalosia ai le tele o enzymes antioxidants e le faʻamaʻoina i genes, nai lo lena, latou te ofoina atu puipuiga mai le tele o tulaga faʻalavelave faʻalavelave lea e feagai ma sel, okeni ma meaola mulimuli, i lalo o le soifua maloloina ma le faʻaleagaina. E faʻavae i luga o lenei aofaiga fou o faʻamatalaga mai suʻesuʻega suʻesuʻega faʻapitoa suʻesuʻega, o loʻo mafai nei e tagata suʻesuʻe ona faʻalelei atili Nrf2 supplements dietary.
E oʻo mai i le 2007, o suʻesuʻega suʻesuʻega ua faʻaalia ai le faigata o le auala o le Nrf2. Nrf2 activators ua maua e faʻataʻitaʻia mea o eseʻese fausaga i totonu o le tino o le tagata. E ala atu i nei auala, Nrf2 activators ua faʻaauupegaina e lagona fesuiaiga tulaga i totonu o le sela ina ia mafai ai ona tausia paleni ma tali atu i le suiga suiga manaʻoga o le genes.
Aiseā e faʻaaoga ai le Nrf2-Faʻatinoina o mea faaopoopo?
Aʻo faʻaitiitia le malosi ole Nrf2-activation i le matua o tausaga, o suiga e ono amata ona tutupu. O suʻesuʻega suʻesuʻe ua faʻaalia e faapea o le taulaʻi o le Nrf2 i sela e faʻaitiitia i le matua, faʻaalia le faateleina o faailoga o le atuatuvale o le oxidative. E tele ituaiga faʻamaʻi e pei o le atherosclerosis ma le maʻi cardiovascular, o le gasegase, le kanesa, oona, ituaiga 2 maʻisuka, toto maualuga, palakalafa, ma le faamaʻi Alzheimer faapea foi maʻi o Parkinson e mafai ona tupu ona o nei suiga. Ua i ai faafitauli ogaoga i nei faafitauli tau soifua maloloina.
E ala i le faaosofiaina o le malosi o le potu e faʻaleleia ai le gaosiga o Nrf2 faʻamalosia, Nrf2 supplements dietary e mafai ona fesoasoani e toe faʻaleleia le lava gafatia o le tino o le tagata e taulimaina ai aʻafiaga o le atuatuvale o le oxidative. Polyunsaturated fatty acids, poʻo PUFAs, o se tasi lea o meaola e sili ona faigofie ona faʻamaonia ma faʻamalosia e mafatia i faʻaleagaga mai faʻamalosi fua. O le thiobarbituric acid, poo le TBARS, o le gaosiga e mafai ona faʻatupulaia i le matua, e faʻaalia ai le mamafa o le oxidative stress faatasi ai ma se pa'ū i auala o Nrf2.
Biologically, gene induction o se matua lemu auala, e masani ona manaʻomia itula e fesiitaʻi i totonu o se auala. O lona iʻuga, o le tele o enzymes o loʻo iai a latou lava ki / tineia ki e mafai ona faʻaosoina i ni minute e ni tulafono eseese e faʻatonutonu ai. Ua atiaʻe e le au suʻesuʻe fatuga talafeagai o Nrf2 activators e faʻaaoga ai lenei malamalama faʻavae ole faʻagaina. Nrf2 faʻagaoioia e aofia ai le na o le Nrf2 transcription mea na faʻateʻaina mai lona inhibitor ma faimalaga atu i le sela sela, ae o le fusifusia foʻi i faʻapitoa DNA faʻasologa e faʻamalosia ai le cytoprotective gene faʻaaliga, faʻatonutonuina le saoasaoa i lena Nrf2 ua aveʻesea mai le fatu.
O le malamalama i le faʻateʻaina o faʻagaioiga ma le faʻagaoioia o Nrf2 i le tino o le tagata na faʻatagaina ai tagata suʻesuʻe e fausia ni tuʻufaʻatasiga o tagata eseʻese Nrf2 e faʻatinoina le faʻaalia o kenera e ala i ona suiga. O le tuʻufaʻatasia o le malamalama faʻavae, faʻatasi ai ma le tele o ituaiga o suʻesuʻega suʻesuʻega na fesoasoani e gaosia Nrf2 activators mo le faʻaaogaina o meaʻai faʻaopopo. O le lautele o a matou faʻamatalaga e faʻatapulaʻaina i le faʻafitauli o le soifua maloloina o le mafaufau ma le tuasivi. Ina ia talanoaina le mataupu, faʻamolemole lagona le saoloto e fesili ia Dr. Jimenez pe faʻafesoʻotaʻi mai matou i le915-850-0900 .
Faʻailoina e Dr. Alex Jimenez
Autu Maualuga Talanoaga: Faʻasalaina o Paʻu Tino e aunoa ma se Taʻaloga
Tiga tulivae o se lauiloa auga e mafai ona tupu ona o le eseese o tulivae manuʻa ma / poʻo tulaga, e aofia ai--afaina taʻaloga. O le tulivae o se tasi o sooga sili ona faigata i totonu o le tino o le tagata e pei ona faia i luga o le vaeluaina o ponaivi e fa, fagaga e fa, ituaiga o manoa, lua manisci, ma le cartilage. E tusa ai ma le American Academy of Family Physicians, o mafuaaga sili ona taatele o le tiga o le tulivae e aofia ai le patellar subluxation, patellar tendinitis poʻo le tulivae o le matua, ma le maʻi o Osgood-Schlatter. E ui lava e ono tupu le tiga o tulivae i tagata i luga o le 60 tausaga, e mafai foi ona tupu tiga le tulivae i tamaiti ma tamaiti. E mafai ona togafitia le tiga o le uila i le fale e mulimuli i metotia a le RICE, peitaʻi, o ni manua ogaoga o le tulivae atonu e manaʻomia vave togafitiga faafomaʻi, e aofia ai togafitiga faʻafefesa.
O loʻo faʻasalalau faʻasalalau siaki faʻasaienisi o loʻo faʻasaʻoina le faʻaogaina o le faʻamaʻiina i le tino o le tagata, pe afai e le toe siakiina, e mafai ona fatuina ai faʻamalosi saoloto e mafai ona atiaʻe ai le tele o gaioiga o le filifili e ono mafua ai le faaleagaina o le cellular. O le mea e lelei ai, e mafai e le tino o le tagata ona fatuina ia ituaiga inisiua, ae peitaʻi, pe a faʻatūina meaola o le okesene faʻamalosia, poʻo le ROS, e le mafai ona faʻamavaeina, mafaufau i se mumu mumū lea e le mafai ona taofiofi pe a oʻo i le okesene, e afaina le afaina .
O le faʻaauau pea ona faʻalauteleina i le faʻataʻitaʻiga o le mumu, o le mea mulimuli o le le maua o le malosi e faʻaitiitia ai le aʻafiaga o le ROS, poʻo le faʻamaʻi o le okesene, o le faʻaleagaina faapea foi ma le mumū, i se isi faaupuga, o le tino o le tagata e moni lava i le afi. O le mea mataʻutia o loʻo i ai ni antioxidants lea e mafai ona fesoasoani tele i le tauina o lenei mataupu o le soifua maloloina ma o lenei antioxidant o le faʻataunuʻu. E ui lava ina maua i le 1889, o le glutathione's effects antioxidant ua avea ma se tasi o autu e sili ona manaia i suʻesuʻega o aso nei.
Matai o Antioxidants: Glutathione
O le malosiʻaga o se tripeptide e tupu mai i le cysteine, glutamic acid, ma le glycine. Ona o lona mafai gafatia e puipuia le tino o le tagata mai le foafoaina o saoloto radicals, glutathione mafai mulimuli ane fesoasoani fesoasoani faʻalauiloa se soifua maloloina puipuia puipuiga. E fua i luga Lipoti faasaienisi i le 2015, na faʻamoemoeina o le malosi o glutathione e galue ai i le synergistically with peroxiredin ma catalase e fesoasoani i le puipuia o siaki e faasaga i le hydrogen peroxide. O lenei faʻatulagaga faʻasolosolo e faʻatino i meaola o le okesene faʻamalosia, poʻo le ROS. Glutathione, peroxidredin ma catalase o elemene taua ia i le faateleina o le homeostasis cellular, o se faagasologa taua o sosolo maloloina, gaʻo ma okeni atoa.
E le gata i lea, o le glutathione e faʻapupulaina le tulaga lautele o le faʻaogaina o le faʻatulagaina o mea ma galuega e faʻaaogaina ai lona taua taua i galuega o le lymphocyte. E tusa ai ma le Matagaluega o Immunochemistry, o le faʻaleleia atili o le maualuga o le glutathione i le tino o le tagata e mafai ona faʻaleleia atili ai aʻafiaga puipuia. E ala i se faʻataʻitaʻiga, e lua faʻataʻitaʻiga na faʻatonuina i placebo na faʻamaonia ai o togafitiga faʻapitoa o togafitiga faʻamaʻi faʻatasi ma N-acetyl-cysteine, poʻo le NAC, na mafua ai, i itu uma e lua, i le tele o le tuputupu ae o le tele o togafitiga faʻamalosia e aofia ai le toe faʻafouina o le gaioiga masani o le fasioti tagata. N-acetyl-cysteine, poʻo le NAC, e faʻaaogaina le sulfur mai le glutathione ma faʻapipiʻiina i ni meaola oona, lea e avea ma suavai ma mafai ona faʻafefeteina i le tino o le tagata.
O Glutathione foi e mafai ona toe faʻafouina le kulimi lipoic faapea foi le toe faʻaaogaina o Vitamin C ma E, lea e tatau ai ina ia amataina nisi faiga faʻapipiʻi e ala i le auina atu o le eletise e faʻafano ai faʻamaumauga saoloto. Faʻavae i se suʻesuʻega suʻesuʻe mai FUAFUA ONA, glutathione e aafia ai tagata mamaʻi metillus, ma le T2DM, ma le mycobacterium tuberculosis. E masani lava, o tagata taʻitoʻatasi e iai ni faʻafitauli faʻapitoa e puipuia ai le faʻaalia o le sili atu ona faʻaalia i le M. tb, poʻo le mycobacterium tuberculosis, faʻamaʻi poʻo faʻamaʻi. E le gata i lea, o tagata taʻitoʻatasi o le 2 suetilus, poʻo le T2DM, e lua i le tolu taimi sili atu ona vavalalata ile TB nai lo tagata e leai T2DM. O le suʻesuʻega suʻesuʻega na fautua mai ai o le faʻamalosia o le maualuga o le glutathione i macrophages vavae ese mai maʻi na maua e T2DM e faʻaleleia atili ai le pule a le M.Tb poʻo le faʻamaʻi. O nei taunuuga e faʻaalia ai o le maualalo ifo o le glutathione i tagata mamaʻi e iai le T2DM e fesoasoani i se avanoa maualuga o le maʻi o le Tb poʻo le faʻamaʻi. Ma le isi, faalagolago i Dietro Ghezzi i Brighton ma le Suʻesuʻega faafomaʻi a Sussex, o le faʻamalosia o le oxidative e mafua ai le mafuaʻaga o le faʻaogaina o le faʻaogaina o le faʻatulagaina ma le faʻatinoina o le tino.
O le mea e lelei ai, o le glutathione e tāua tele i le faʻamalosia ma le pulea o le puipuiga. E ala i le faʻagasolo, o le glutathione e manaʻomia mo gaioiga faʻafeiloaʻi ma fetuunai i totonu o le masini system, e aofia ai le faʻateleina o le lymphocyte, o le phagocytic o le polymorphonuclear neutrophils, ma le galuega o le cellular dendritic, lea e mafai ona taua aua o nei mea e faia i luga o nila . O le puipuiga o le cell-mafaufau loloto e aofia ai vailaau o le protein lea e amata amata ona faasoesa i vailaau endocytic o macrophages ma suauu dendritic, o le mea lea, o ata laiti laiti o loo faaalia i luga o le fogaeleele e faʻagaoioi ai le faʻaopoopoga o suauu T patino. I le faʻaopoopoga, fesoasoani le glutathione i le foafoaina o cytokines, ma e tatau ona faʻamalosia le gaosiga interferon-gamma e ala i vailaʻau dendritic, lea e taua i le puipuiga mai faʻamaʻi intracellular e aofia ai mycobacteria.
N-acetyl-cysteine, poʻo le NAC, faʻasaienisi o loʻo taʻua o le vailaau o le glutathione, o se vailaʻau faʻamalosi malosi tele lea e faʻaaogaina e avea ma antioxidant free radical scavenger. E masani ona lauiloa mo lana matafaioi i totonu faʻafeiloaʻiina o aʻafiaga oona, NAC, poʻoN-acetyl-cysteine, na faʻaalia e maua ai le tele o penefiti soifua maloloina. Ae faimai foi Lautusi Sii, O le fesoasoani a le KAC e lagolago se tali atu i le soifua maloloina lelei ma e mafai ona aʻafia ai i le taimi o le tagata ma galuega muamua. O suʻesuʻega suʻesuʻe na faʻauʻuina e faʻapea, i fafine e leʻi fananau muamua ma faʻamaʻi pipisi, o le 0.6 gram o le NAC i le aso na faʻatalanoaina faʻatasi ma le faʻasolosolo ina ua maeʻa le 16 o le maitaga na puipuia mai le toe fanauina o le fanau mai ma faaleleia ai le fanau mai. I le faaiuga, na maua foi le aafiaga lelei o le NAC i le fale maso. A maeʻa le tolu minute o feeseeseaiga faifaipea, o loʻo i ai se 15 pasene faʻaleleia galuega, faʻaalia pe faapefea ona avea le NAC ma vaega taua i le faʻaleleia o le musika ma faʻaitiitia ai le gasegase atoa aʻo galue.
Na maua foʻi e le au suʻesuʻe, o le NAC, poʻo le N-acetyl-cysteine, e ono aoga ia i latou e maua i le polycystic ovarian syndrome, poʻo le PCOS. O le PCOS, poʻo le polycystic ovarian syndrome, o se faʻamaʻi masani lava o le endocrine glands e aʻafia ai le 5 i le 10 pasene o fafine fanaufouina. I ia gasegase, e i ai le sili atu le lamatiaga o le aafia i metabolic syndrome, lea o le faʻaaogaina o le NAC fesoasoani faʻafouina maloloina tulaga o inisalini ma lagona.
Dr. Alex Jimenez's Insight
Glutathione ua taua o le "alii sili o tagata e tetee atu" ona o lona taua taua i le ausiaina ma le faatumauina o le soifua maloloina atoa ma le soifua manuia. E ui o le tino o le tagata e mafai ona gaosia ana lava meaʻai, le lelei o mea taumafa, faʻaleagaina, toxins, faʻaaoga tele o vailaau faʻasaina ma / poʻo vailaʻau, faʻamaʻi, tiga, matua, faʻamaʻi ma le faʻamalositino e mafai ona faʻaitiitia uma ai a tatou tulaga masani o le glutathione. O lenei mea e mafai ai e tagata taitoatasi ona sili atu ona faigofie ile faaleagaina o le tino mai le atuatuvale o le oxidative, faʻamalolo saoloto, faʻamaʻi ma le kanesa. O Glutathione supplementation e mafai ona i ai ni aogā sili i le tino o le tagata. Faatasi ai ma isi togafitiga togafitiga, e pei o le puipuia o le chiropractic, vaega o le glutathione e mafai ona toe faatonutonuina e faaleleia ai le soifua manuia.
E le gata i lea, ua fautuaina e le au tausi soifua maloloina le faʻaaogaina o le glutathione supplementation faatasi ai ma isi isi togafitiga togafitiga, e pei o togafitiga, ia faʻaleleia atili le soifua maloloina ma le soifua lelei. E taua tele faʻatoʻa faʻatoʻaga i le tausia o le soifua maloloina lelei faʻapea foi ma le faʻalavelaveina o le faʻaliliuga o faʻamaʻi saoloto e mafua ai le afaina o le tino poʻo le faaleagaina. O faʻamalosi faʻamalosi e pei o le kulutatoione, e pei ona taʻua muamua, o le a fesoasoani tele e faʻatonutonu ai le atinaʻeina o nei tumutumu saoloto ma tuʻuina atu ai le tali atu i le soifua maloloina. Ua maua suʻesuʻega suʻesuʻega togafitiga e mafai foi ona faia se vaega taua i lenei faagasologa, e masani lava ona faamalosia ai le gaioiga o antioxidants i le tino o le tagata. O le togafitiga o le faʻafefeteina o se togafitiga saogalemu ma le lelei e faʻaogaina ai fetuunaiga o le taulaʻau ma le faʻaaogaina o le tusi e faʻasaʻo ai faʻataʻitaʻiga o le tino, poʻo le faʻasologa, ina ia mafai ai e le tino o le tagata ona faʻamalolo e aunoa ma le faʻaaogaina o vailaʻau / vailaʻau ma / poʻo taotoga.
I le iuga, o vailaʻau faʻapitoa e faʻaalia a latou meatotino moni e ala i le tele o penefiti o le soifua maloloina, atonu e manaʻomia i le taimi nei nai lo se isi lava taimi i le faʻateteleina o osofaiga o faʻamaʻi, faʻamaʻi ma le filogia o lo tatou lalolagi faʻaonapo nei, lea e tofu sao uma i le afaina o sela ma / pe faʻaleagaina. . Glutathione ma lona faʻataʻitaʻiga, NAC, poʻoN-acetyl-cysteine, faʻaauau pea ona faʻaalia lo latou tulaga mamana i le malo o antioxidants. Faʻatasi ai ma isi togafitiga togafitiga, e pei o togafitiga faʻafomaʻi, e mafai e tagata ona faʻaaoga lelei uma penefiti o loʻo ofoina mai e lenei malosiʻaga o le antioxidant. O le lautele o a matou faʻamatalaga e faʻatapulaʻaina i le fomaʻi faʻapea foi ma manuaga tuga ma tulaga. Ina ia talanoaina le mataupu, faʻamolemole lagona le saoloto e fesili ia Dr. Jimenez pe faʻafesoʻotaʻi mai matou i le915-850-0900 .
Faʻailoina e Dr. Alex Jimenez
Aʻoaʻoga Faʻaopoopo: Paʻu Paʻa
Paʻu tua o se tasi lea o mafuaʻaga sili ona taatele mo le le atoatoa ma ua misia aso ile galuega i le lalolagi atoa. I le avea ai o se mea moni, o le toe foi o le tiga ua mafua ona o le mafuaaga lona lua sili ona taatele mo asiasiga a ofisa o fomaʻi, e sili atu nai lo na o siama maualuga-respiratory infection. Pe a ma le 80 pasene o le faitau aofaʻi o le a oʻo i se ituaiga o tiga i tua e le itiiti ifo ma le tasi i le taimi atoa o lo latou olaga. O le tuilaʻau o se faʻalavelave faʻapitoa lea e faia i ponaivi, sooga, liga ma maso, faatasi ai ma isi masini mumu. Ona o lenei mea, manuaga ma / poʻo tulaga faʻapitoa, pei o siaki faʻasolosolo, e mafai ona oʻo atu ai i faʻamaoniga o le tigā mulimuli. O manuʻa o le taʻavale poʻo faʻalavelave faʻafuaseʻi faʻafuaseʻi faʻafuaseʻi o manuʻa e tele lava ina mafua ona o tiga i tua, ae ui i lea, o nisi taimi o le faigofie o gaioiga e mafai ona i ai ni taunuuga tiga. O le mea e lelei ai, o isi togafitiga togafitiga, e pei o le togafitiga o le chiropractic, e mafai ona fesoasoani e faʻafilemu ai le tiga e ala i le faʻaaogaina o fetuunaiga o le ogatotonu ma le faʻaaogaina o le tusi lesona, faʻamalosia ai le faʻamalosi o le tiga.
Saienisi na faavae Chiropractor Dr. Alexander Jimenez e tilotilo faʻamaʻi faʻamaʻi, o le a, pe faʻafefea ona aafia ai le tino ma le puipuiga faʻasao e foia ai le tulaga.
Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 ma Omer Kalayci, MD1
Abstract: O meaola okesene e toe ola (ROS) e gaosia e meaola ola o se faʻaiuga o le masani ai o sela sela ma mea taua o le siosiomaga, pei o le ea faʻaleagaina poʻo le asu o sikaleti. O le ROS o ni vaega taua tele o molelaula ma e mafai ona faʻaleagaina sela e faʻatulagaina e pei o gaʻo, meaola ninii, lipid, ma polotini ma suia a latou gaioiga. O le suiga i le paleni i le va o oxidants ma antioxidants e fiafia i oxidants ua taʻua o le "stressidative stress. O meaola aerobic o loʻo i ai ni vailaʻau aoga o le antioxidant, e aofia ai ma vailaʻau oona e le masani ai ma aoga i le poloka o mea leaga o le ROS. Peitai, i tulaga pathological, o le antioxidant faiga mafai ona lofituina. O le faʻamaʻi o le oxidative e fesoasoani i le tele o tulaga faʻamaʻi ma faʻamaʻi, e aofia ai kanesa, faʻaletonu o le neura, atherosclerosis, toto maualuga, ischemia / perfusion, maʻi suka, maʻi tigaina respiratory respiratory, idiopathic pulmonary fibrosis, maʻi o le ponaivi papala, ma le sela. I lenei iloiloga, matou te aoteleina ai le cellular oxidant ma le antioxidant system ma faʻatalanoaina aafiaga o le sela ma metotia o le faʻafitauli o le oxidative.
Upu autu: o le antioxydant, oxidant, o le atuatuvale o le oxidative, o meaola o le okesene o loʻo faʻamautuina, redox
(WAO Journal 2012; 5: 9--19)
O ituaiga o okesene e toe ola (ROS) e gaosia e meaola ola o se faʻaiuga o le masani ai o sela. I le maualalo i le feololo o faʻatulagaina, latou te faʻagaioia ile faʻagaioiga ole sela ole tino, ae ile maualuga o latou faʻasologa, latou te faia suiga leaga ile vaega ole sela, pei o lipids, proteins ma DNA.1 O le suiga ile paleni ile va ole oxidant / antioxidant ae fiafia ile oxidants ua taʻua o le "stressidative stress." O le faamamafa o le oxidative fesoasoani i le tele o tulaga pathological, aofia ai kanesa, neurological faaletonu, 6-7 atherosclerosis, toto maualuga, ischemia / perfusion, 10-11 maʻisuka, matuitui respiratory respiratory syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, tumau obstructive pulmonary faamaʻi , 14 ma le foma.15--16 Aerobic meaola o loʻo tuʻufaʻatasia i ai vailaʻau oona, e aofia ai anticatic ma nonenzymatic antioxidants e masani ona aoga ile poloka o faʻamaʻi leaga o le ROS. Peitai, i tulaga pathological, o le antioxidant faiga mafai ona lofituina. I lenei iloiloga, matou te otootoina ai le cellular oxidant ma antioxidant system ma faʻatonutonuina o le faʻaititia ma faʻamamaina (redox) setete i soifua maloloina ma faʻamaʻi setete.
OXIDANTS
Faʻaaogaina o punaoa o le ROS
O loʻo maua mai ROS mai le okesene maso o se taunuuga o le telefoni feaveaʻi. E mafai ona vaevaeina le ROS i vaega 2: faʻasalalauga saoloto ma faʻasolosolo. Molecules e aofia ai le tasi poʻo le sili atu o le eletise e le totogia ma faʻapea ona tuʻuina atu le faʻafoʻisia o le tino i le molekone ua taʻua o faʻamalolo saoloto. A faʻasoa e 2 free radicals a latou eletise e le totogia, o mamanu e leai ni faʻalogo. O le XOSUMX sili ROS e taua i le physiological o le superoxide anion (O3.), Hydroxyl radical (OH), ma le peroxyide hydrogen (H22O2). Ole aotelega o le ROS i le Table 2.
O le anion Superoxide na fausia e ala i le faʻaopopoina o le 1 electron i le molelaʻele okesene.22 O lenei gaioiga e faʻatalanoa e le nikotine adenine dinucleotide phosphate [NAD (P) H] oxidase poʻo le xanthine oxidase poʻo le mitochondrial electron trans- port system. O le nofoaga autu mo le gaosia o superoxide anion o le mitochondria, o le masini o le sela e fausia ai adenosine triphosphate. O le mea masani, o electrons e faʻaliliuina i le mitochondrial electron transport chain mo le faʻaititia o le okesene i le vai, ae tusa ma le 1 i le 3% o electron uma e mama mai le sisitema ma maua ai le superoxide. NAD (P) H oxidase o loʻo maua i le polymorphonuclear leukocytes, monocytes, ma macrophages. I luga ole phagocytosis, o nei sela maua ai le pa o superoxide e tau atu i siama gaioiga. Superoxide ua liua i hydrogen peroxide e ala i le gaioiga a superoxide dismutases (SODs, EC 1.15.1.1). O le hydrogen peroxide faigofie ona sosolo i le vaega o le toto. Hydrogen peroxide o loʻo gaosia foi e le xanthine oxidase, amino acid oxidase, ma le NAD (P) H oxidase`23,24 ma i le peroxisome e ala i le faʻaaogaina o le molelaula okesene i faʻataʻitaʻiga o metabolic. I le alualu i luma o tali na faʻaigoaina o le Haber Weiss ma Fenton, o le H2O2 e mafai ona paʻu i le OH2 i le i ai o metala faʻasalalau pei o Fe21 poʻo Cu21.25
Fe31 + .O2`? Fe2 + O2 Haber Weiss
Fe2 + H2O2 ? Fe3 + OH + .OH Fenton tali atu
O 2 e mafai foi ona tali atu ma le H2 O2 ma maua ai le OH.26,27 Hydroxyl radical o le sili ona toe faʻaola o le ROS ma e mafai ona faʻaleagaina polotini, lipids, ma gaʻo ma DNA. E mafai foʻi ona amata le lipid peroxidation i le aveina o le electron mai le polyunsaturated fatty acid.
Granulocytic enzymes e faʻalauteleina le faʻamalosia o le H2O2 e ala i le eosinophil peroxidase ma myeloperoxidase (MPO). I neutrophil faʻagaoioia, H2O2 e faʻaumatia e MPO. I le i ai o le chloride ion, H2O2 ua liua i le hypochlorous acid (HOCl). O le HOCl e sili ona faʻamamaina ma e tele sona sao i le fasioti o faʻamaʻi i ala alatele.28 Peitaʻi, e mafai foi e le HOCl ona tali atu ma le DNA ma faʻatosina mai le DNA, faʻatasi ai ma le protein, ma faʻaopopo ai vailaʻau oona i totonu ole DNA.29,30 Eosinophil peroxidase ma MPO faʻapea foi ona fesoasoani i le faʻamamaina o le oxidative e ala i le fesuiaʻiga o polotini e ala i le halogenations, nitration, ma protein cross-sootaga e ala i tyrosyl radical .31--33
O isi faʻamalosi saoloto e maua mai i le okesene o le peroxyle radicals (ROO $). O foliga faigofie o nei radicals o le radical hydro-peroxyl (HOO $) ma ei ai sona vaega i le fatty acid peroxyidation. O fualaau faasaina e mafai ona faaosoina ai le tali o le lipid peroxidation e ala i le tosoina o se hydrogen atene mai i le gasegase methylene carbon. O le lipid lipid e faʻataʻitaʻia ma le okesene e maua mai ai le radical peroxyle. E amataina e le perotorotini le taliina o le faasologa o le filifili ma suia ai le gaʻo susu gaʻo i lipid hydroperoxides. O le lipid hydroperoxides e matua le mausali ma e faigofie lava ona pala i mea maualuga, e pei o aldehydes (pei o le 4-hydroxy-2,3-nonenal) ma malondialdehydes (MDAs). Isoprostanes o se isi vaega o oloa lipid peroxidation ua faatupulaia e ala i le peroxidation o acid arachidonic ma ua maua foi e siitia i condensates plasma ma le manava o asthmatics.34,35 Peroxidation o lipids faaleagaina le faamaoni membranes ma taitai o feaveai e rearrangement o fausaga membrane .
O le hydrogen peroxyide, superoxide radical, glutathione oxidized (GSSG), MDAs, isoprostanes, carbonyls, ma le nitrotyrosine e mafai ona faigofie ona fua mai i le plasma, toto, poo le bronchoalveolar samples samples e avea ma biomarkers o le faʻamaʻiina e ala i vailaʻau faʻamaonia.
Exogenous Source o Oxidants
Cigarette ulaula
O le asu o le cigarette e aofia ai le tele o meaola ma faʻamalolo saoloto ma tuufaatasiga o meaola, e pei o le superoxide ma le oxidic oxide .36 E faaopoopo atu i ai, o le faʻaaogaina o le sikaleti sikaleti i totonu o le pulumu e faʻagaoioia ai foi nisi o togafitiga, e pei o le faaputuputu o neutrophils ma macrophages, lea e faateleina ai le manuʻa .
Oloa Ozone
O le okesene e mafai ona mafua ai le perovidation lipid ma faatosina le faatosina o neutrophils i totonu o le alatele epithelium. O le faʻaaliga puupuu i le ozone e mafua ai foʻi le faʻasaʻolotoina o tagata faufautua o le mumusu, e pei o le MPO, eosinophil cationic proteins ma le lactate dehydrogenase ma albumin.37 E oo lava i mataupu maloloina, o le faʻaleleia o le ozone e mafua ai le faʻaitiitia o galuega pulmonary.38 Cho et al39 ua faʻaalia mea faʻapitoa (o le faʻafefiloi o kulimi paʻa ma patainu vai faʻasaʻo i le ea) e faʻaitiitia ai le faʻaitiitia o le okesene.
Hyperoxia
O le hyperoxia e faasino i tulaga o le maualuga o le okesene nai lo le mamafa o le okesene i totonu o mama ma isi tino. E taʻitaʻia ai le tele o le gaosiga o le okesene faʻamalosia ma meaola oona .40,41
Ionizing Radiation
Ionizing radiation, i le i ai o O2, liua hydroxyl radical, superoxide, ma organic radicals i hydrogen peroxide ma organic hydroperoxides. O nei hydroperoxide species faʻafesoʻotaʻi ma redox active metal ions, pei o Fe ma Cu, e ala i le Fenton tali atu ma faʻamalosia ai le faʻamalosia o le oxidative.42,43 Narayanan et al44 na faʻaalia o fibroblasts na faʻaalia i vaega o le alpha na matua taua i intracellular O2 2. ma H2O2 gaosiga e ala i le membrane plasma-NADPH oxidase.44 Faʻailoga mole mole mole mole fegasoloaʻiga, pei ole extracellular signal-regulated kinase 1 ma le 2 (ERK1 / 2), c-Jun N-terminal kinase (JNK), ma le p38, ma faʻamatalaga tusitusia, pei ole activator protein-1 (AP-1), mea faʻanatinati-kB (NF-kB), ma le p53, o loʻo faʻagaoioia, ma mafua ai le faʻaaliga o le radiation tali atu 'fesoʻotaʻiga genes. 45--50 Ultraviolet A (UVA) photons faʻaosofia oxidative tali e ala i le faʻamalieina o endogenous photosensitizers, pei o porphyrins, NADPH oxidase, ma riboflavins. 8-Oxo-7,8- dihydroguanine (8-oxoGua) o le autu UVA-faʻatalanoa DNA oxidation oloa fausia e le oxidation o OH radical, 1-electron oxidants, ma singlet okesene e masani ona tali atu i le guanine.51 O le faʻavaeina o guanine radation cation i le DNA tuʻusaʻo na faʻaalia e sili ona tupu e ala i le tuʻusaʻo aʻafiaga o le faʻamamaina o le radiation.52,53 Ina ua maeʻa le faʻamalamalamaina i le faʻamamaina o le radiation, o le intracellular level o le glutathione (GSH) e faʻaititia mo se taimi puʻupuʻu ona faʻateleina ai foi lea.
Oona uila
O uʻamea uʻamea mamafa, e pei o le uʻamea, kopa, cadmium, mercury, nickel, lead, ma le arsenic, e mafai ona faʻaosoina ai le faʻamalosia o faʻamalositino ma mafua ai faʻalavelave faʻapitoa e ala i le faʻaogaina o gaoioiga o le enzyme e ala i le lipid peroxyidation ma tali atu i polotini faakomepiuta ma DNA.55
O se tasi o mea taua e faʻaaoga e le uʻamea faʻalauteleina e maua mai ai i totonu o le vaega o le Fenton. Superoxide ion ma hydrogen peroxide e mafai ona faʻafesoʻotaʻi ma metala suiga, e pei o le uʻamea ma le kopa, e ala i le uʻamea faʻamaonia Haber``Weiss / Fenton tali e fausia OH radicals.
E ese mai i le ituaiga Fenton ma le Haber--Weiss-type, o ni metotia uamea e mafai ona tali saʻo atu i sela mole feaveaʻi e maua mai ai fua saoloto, e pei o le thiol radicals, poʻo le faʻatosinaina o sela auala e faailo ai O nei radicals ono mafai foi ona tali atu ma isi thiol molelaʻoa e fausia O22 .. O22. ua liua i le H2O2, lea e mafua ai faʻaopopo faʻaopoopo okesene tupulaga. O nisi metala, pei o le arsenite, faʻatosina ROS faʻavae le tuʻufaʻatasia e ala i le faʻagaoioia o radical gaosia sisitema i sela.
O le Arsenic o se mea oona tele e maua ai le tele o ROS, e aofia ai le superoxide (O2 2), singlet oxygen (1O2), peroxyl radical (ROO), nitric oxide (NO), hydrogen peroxide (H2O2), ma le dimethylarsinic peroxyl radicals [( CH3) 2AsOO] .57--59 Arsenic (III) e mafai ona taofiofia ai nei vailaʻau oona, ae maise o le GSH-faʻalagolago enzymes, pei o le glutathione-S-transferases (GSTs), glutathione peroxidase (GSH-Px), ma le GSH reductase, ala i le bind - i a latou vaega o le sulfhydryl ( SH) .60,61
Taʻitaʻi e faʻalautele le lipid peroxidation.62 Faʻamaulalo i le gaioiga o le tino SOD ma le faiʻai GPx ua lipotia pe a uma le faʻaaloalo .63,64 O le sui o le zinc, lea e avea o se cofactor mo le tele o enzymes e ala i le taʻitaʻia, e oʻo atu ai i le le faʻamalosia o ia ituaiga enzymes. E mafai e le taʻitaʻia o aʻafia ona afaina le GST e ala i le aafia o thiols.
O ROS e gaosia e ala i metotia-faʻamalosi e mafai ona faʻaaogaina DNA bases. E tolu vaega, G / C, G / T, ma le C / T, e mafai ona tupu mai i se taunuuga o le faʻaleagaina o le oxidative e ioni, pei o Fe21, Cu21, ma Ni21. Na faailoa mai e Reid et al65 o le G / C na sili ona gaosia e Fe21 ao suia C / T e Cu21 ma Ni21.
ANTIOXIDANTS
O le tino o le tagata ua faʻapipiʻiina i le tele o vailaʻau faʻatoʻaga e fesoasoani e faʻafetaui le aafiaga o le faʻamaʻi. Mo faamoemoega uma, e mafai ona vaevaeina i nei vaega i le 2: enzymatic (Table 2) ma le nonenzymatic (Table 3).
Enzymatic Antioxidants
O vailaau tetele o le eletene o le mama o SOD (EC 1.15.1.11), catalase (EC 1.11.1.6), ma le GSH-Px (EC 1.11.1.9). I le faaopoopo atu i nei enzymes tetele, o isi antioxidants, e aofia ai le heme oxygenase-1 (EC 1.14.99.3), ma masini puipuia, e pei o thioredoxins (TRXs, EC 1.8.4.10), peroxiredoxins (PRXs, EC 1.11.1.15), ma glutaredoxins, ua maua foi faia ni galuega taua i le puipuiga o le antioxidant pulmonary.
Talu ai ona o le superoxide o le ROS muamua lea na maua mai i le tele o punaoa, o lona faʻailogaina e le SOD e taua tele mo potu taʻitasi. O ituaiga uma o le 3 o le SOD, o lona uiga, CuZn-SOD, Mn-SOD, ma le EC-SOD, ua faʻaalia lautele i le tino o le tagata. O le Mn-SOD o loʻo maua i totonu o le mitochondria matrix. O le EC-SOD o loʻo maua i totonu o le matamata extracellular, aemaise lava i vaega e aofia ai le tele o filotini o le ituaiga I ma le vaʻaia ma le faʻaogaina o ipu. Ua iloa foi i le pulsial epithelium, alitolar epithelium, ma macrophages alchoolages.66,67 Iotelega, CuZn-SOD ma le Mn-SOD e masani ona manatu o le a avea ma tagata e sili atu le malosi o radicals superoxide. O le maualuga maualuga EC-SOD i totonu o le pulumu ma lona faʻamaufaʻailogaina faapitoa i vaega o matrix extracellular e mafai ona faʻatusalia se vaega taua o le puipuiga o matūsusu .68
H2O2 lea e maua mai i le gaioiga a le SOD poʻo le gaioiga o faʻamaʻi, e pei o le xanthine oxidase, faʻaititia i le vai e catalase ma le GSH-Px. O Catalase o loʻo i ai o se tetrava e aofia ai le monomer foliga tutusa o le 4, o ia mea uma o loʻo i ai se kulupu kulupu i le nofoaga o loʻo galue. O le faaleagaina o le H2O2 ua maeʻa ona o le liuaina i le va o le 2 conformations o le catalase-ferricatalase (uamea faamaopoopoina i le vai) ma tuufaatasia ai ((iron complexed with oxygen atom). O le Catalase foi e fusifusia ai le NADPH o se faaitiitia tutusa e puipuia ai le le faaaogaina o le enzyme oxidative (o le tuufaatasiga o le vaega II) e H2O2 ona ua faaitiitia i le vai.69
Enzymes i le redox faataamilosaga o nafa o le faaitiitiga o H2O2 ma hydroperoxides lipid (faatupulaia o se taunuuga o membrane peroxidation lipid) e aofia ai le GSH-Pxs.70 le GSH-Pxs o se aiga o enzymes tetrameric o loo i ai selenocysteine tulaga ese acid amino i totonu o le nofoaga tuai ma faʻaaoga vailaʻau laiti-mole-mamafa, e pei o le GSH, e faʻaititia ai le H2O2 ma le lipid peroxides ia latou faʻamaʻi tutusa. ua faamatalaina e fa GSH- Pxs, encoded e genes eseese: GSH- Px-1 (feaveai GSH-Px) o ubiquitous ma faaitiitia peroxides H2O2 ma acid puta, ae le esterified peroxyl lipids.71 Esterified lipids ua faaitiitia e membrane-noatia GSH -Px-4 (phospholipid hydroperoxide GSH-Px), lea e mafai ona faʻaogaina le tele o thiols laiti-mole-mamafa e pei o le faʻaitiitia o tutusa. GSH-Px-2 (gastrointestinal GSH-Px) ua faasa i sela epithelial gastrointestinal mea e auauna ia faaitiitia meaai peroxides.72 GSH-Px-3 (extracellular GSH-Px) o le tagata o le aiga GSH-Px o loo i ai i o le vaega o le extracellular ma e talitonu o se tasi lea o mea sili ona taua o le eniome antioxidant extracellular i mammals. O nei mea, o le GSH-Px e sili atu ona suʻesuʻeina i totonu o le tino o le tagata.73
E le gata i lea, o le faʻaaogaina o le H2O2 e fesoʻotaʻi vavalalata ma nisi o enzymes o le thiol, e pei o TRXs (TRX1 ma TRX2), faʻasologa o le thioredoxin (EC 1.8.1.9) (TRRs), PRXs (o thioredoxin peroxidases), ma glutaredoxins.74
E lua TRXs ma TRRs o loʻo faʻaalia i sosolo o tagata, o iai i le cytosol ma le mitochondria. I totonu o le tino, TRX ma le TRR o loʻo faʻaalia i le bronchial and alveolar epithelium ma macrophages. E ono ni PRXs eseese na maua i totonu o masini faaletagata, e ese mai i lo latou vavalalata faʻatasi. O suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga ua faʻaalia ai le taua o le PRX VI i le puipuiga o le alitolar epithelium. O le tino o le tagata e faaalia uma PRXs i le bronchial epithelium, alveolar epithelium, ma macrophages.75 PRX V ua maua nei e avea o se peroxynitrite reductase, 76 o lona uiga e mafai ona avea o se vaega puipuia i le atinaeina o le manua o le pulusulu o le ROS .77
E taatele i nei antioxidants o le manaoga o le NADPH e avea o se mea faʻaititia. O loʻo tausia e le NADPH le catalase i le pepa galue ma e faʻaaogaina e avea ma cofactor e le TRX ma le GSH reductase (EC 1.6.4.2), lea e liliu mai le GSSG i le GSH, o se sui lagolago mo le GSH-Pxs. O le NADPH intracellular, i le itu, e mafua mai i le faaitiitia o le NADP1 e le glucose-6-phosphate dehydrogenase, o le muamua ma le fua o le enzyme o le auala phosphate, i le taimi o le liua o le kulukose-6-phosphate i le 6-phosphogluconolactone. E ala i le fausia o le NADPH, glucose-6-phosphate dehydrogenase o se mea taua le fuafuaina o le gaosiga o le gaosiga GSH i le cytosolic (GSH / GSSG) ma, o le mea lea, e mafai ona avea o se mea taua, faʻamalosia le antioxidant enzyme.78,79
GSTs (EC 2.5.1.18), o le isi antioxidant enzyme aiga, faʻagaoioia lua metabolites, pei o unsaturated aldehydes, epoxides, ma hydroperoxides. Tolu aiga tetele o GST ua faʻamatalaina: cytosolic GST, mitochondrial GST, 80,81 ma le membrane-fesoʻotaʻi microsomal GST o loʻo i ai le sao i le eicosanoid ma le GSH metabolism.82 E fitu vasega o cytosolic GST o loʻo faʻailoa mai i mammalian, tofia Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega, ma Zeta.83--86 A o le i ai se faʻaletonu tulaga, vasega Mu ma Pi GST fesoʻotaʻi ma kinases Ask1 ma JNK, faʻasolosolo, ma taofia nei kinases.87 '89 Ua faʻaalia o GSTP1 vavae ese mai O le JNK i le tali atu i le faʻamalosi o le oxidative.89 GSTP1 o loʻo fesoʻotaʻi foʻi ma le PRX VI ma oʻo atu ai i le toe maua mai o le gaioiga ole PRX e ala i le glutathionylation o le oxidized protein.90
Antioxidant Nonenzymatic
O le antioxyidants ole nonzyse e aofia ai vailaau laiti-mole-mamafa, e pei o vitamini (vitamini C ma le E), b-carotene, uric acid, ma le GSH, o se faataʻitaʻiga (Lg-glutamyl-L-cysteinyl-L-glycine) e aofia ai le thiol ( sulfhydryl) vaega.
Vitamini C (Asino Aporo)
Vailaʻau vaimalo vai vai vai (vailaʻau ascorbic) e maua i le vai e maua ai le gasegase o le gasegase o le intracellular ma le extracellular e mafua mai i le faʻamautuina o faʻamalosi e leai se totogi o le okesene. E liua fualaʻau fuamini E maua fua i le vitamini E. O ona plasma levels ua faʻaalia e faaitiitia i le matua .91,92
Vitamin E (a-Tocopherol)
O le vitamini E solugofie lipid e faʻapipiʻi i totonu o le nofoaga o loʻo i luga o le vai ma le faʻamalosi tele e puipuia mai ai faʻamaʻi manu. Vitamin E e ofoina atu le eletoni i le peroxyl radical, lea e maua i le perovidation lipid. a-Tocopherol o le fomaʻi sili ona malosi o le vitamini E ma o le antioxydant sili faʻamalosia i totonu o le masini. Vitamin E e aʻafia ai apoptosis o sela o le kanesa ma faʻalavelave ai faʻavae tumutumu saoloto.93
Glutathione
O le GSH e matua tele lava i vaega uma o le masini ma o le antioxidant sili lea. GSH / GSSG vavaega o se mea e sili ona taua o le faʻalavelave faʻamalolo. GSH e faʻaalia ona aʻafiaga i le tele o auala.94 E faʻamamaina ai le hydrogen peroxide ma perovide lipid e ala i le gaioiga a GSH-Px. GSH foaʻi lana eletise i H2O2 e faʻaitiitia ai i H2O ma O2. GSSG ua toe faʻaitiitia i le GSH e le GSH reductase lea e faʻaaoga ai le NAD (P) H e avea ma foaʻi eletise. GSH-Pxs e taua foi mo le puipuia o le membrane mai le lipid peroxyidation. Faʻaitiitia le glutathione e tuʻuina atu protons i lipine membrane ma puipuia ai i latou mai osofaiga faʻamaʻi .95
O le GSH o se tagata e faifaimea faatasi mo nisi o enzymes faʻamalosi, pei o le GSH-Px ma le faʻauigaga. E i ai sona sao i le liuaina o le vailaʻau C ma le E i tua i a latou gaioiga malosi. GSH puipuia malu e faasaga i le apoptosis e ala i le fegalegaleai ma auala faasao ma auala e iloagofie ai .94 O loo faatonutonu ai foi ma faagaoioi ni mea taua, e pei ole AP-1, NF-kB, ma le Sp-1.
Carotenoids (b-Carotene)
O Carotenoids o ni pigments maua i laau. Muamua, o le b-carotene ua maua e tali mai i le peroxyl (ROO), hydroxyl (OH), ma le superoxide (O22.) Radicals.96 Carotenoids e faʻaalia ai a latou aʻafiaga o aʻafiaga i le maualalo o le okesene eletise ae atonu e ono maua i le oxygen le maualuga o le okesene concentrations.97 O mea uma e lua o le carotenoids ma le retinoic acid (RAs) e mafai ona faʻatautaia ai mafuaaga o tusitusiga .XOUMX b-Carotene inhibits le activation o le NF-kB ma le interleukin (IL) -98 ma le necrosis factor-a production. E aʻafia foi Carotenoids i apoptosis o sela. O aafiaga o le Antiproliferative o le RA ua faaalia i le tele o suʻesuʻega. O lenei aʻafiaga o le RA o loʻo faʻasalalau e masani ona maua e le tagata retinoic acid receptors ma fesuisuiai i totonu o ituaiga masini. I mammary carcinoma, o le lipine acino retinoic na faʻaalia e faʻaosoina ai le faʻaolaina o le tuputupu ae e ala i le faatosinaina o le pueina o le toto, apoptosis, poo both.6
LE Aʻafiaga o OXIDATIVE Stress: GENETIC, PHYSIOLOGICAL, & BIOCHEMICAL MECHANISMS
O le faʻalavelave faʻalavelave e tupu pe afai o le paleni i le va o antioxidants ma le ROS e faʻalavelaveina ona o le faʻaaogaina o antioxidants poʻo le faʻaputuina o ROS. A oʻo mai le faʻalavelave faʻafuaseʻi, o loʻo taumafai taumafaiga e faʻafefe ai aafiaga o le oxidative ma toe faʻaleleia paleni faʻafouina e ala i le faʻamalosia poʻo le taofia o kene e fesuiaʻi ai enzymes puipui, mea e faʻaaogaina ai le fatuga, ma proteins. o mea taua taua o le faʻamaʻaloga o le oxidative i le tino. O le gaosiga o le ROS i le tino e mafai ona sui ai le DNA, e mafua ai le fesuiaiga o puipuiga ma le lipids, faʻamalosia o le tele o faʻamatalaga o tusitusiga, ma le gaosiga o cy-kinine faʻataunuʻu ma anti-inflammatory.
Aafiaga o le Faʻafitauli Faʻafitauli I DNA
E mafai e le ROS ona faʻataunuʻuina le DNA i ni auala se tele, e aofia ai le faaleagaina o faavae, faʻamavaeina DNA e tasi, poʻo le faʻaluaina o le DNA, suiga, faʻamavaega poʻo le galalaina suiga, suiga, faʻamalosolo poʻo le faʻaaogaina, ma le fesoʻotaʻi ma pulu. O le tele o nei suiga DNA (Fig. 1) e matua taua lava i le carcinogenesis, matua, ma neurodegenerative, cardiovascular, ma maʻi mimimune. O le tapaa tapaa, metala faʻasao, ma metarao, e pei o le uʻamea, cadmium, chrome, ma le arsenic, o loʻo aofia ai foi i le carcinogenesis ma le matua e ala i le fatuina o faʻamalosi saoloto poʻo le fusia faatasi ma vaega thiol. O le faʻatulagaga o le 8-OH-G o le faʻaleagaina o DNA sili ona lauiloa e mafua mai i le faʻalavelave faʻamalolo ma o se mea e ono mafai ona ola i le biomarker mo le carcinogenesis.
Faʻalauiloa itulagi o kenera aofia maliega faʻasologa mo transcript mea. O nei faʻamatalaga tusitusia o 'upega tafaʻilagi o loʻo iai faʻasologa GC-rich e ono afaina ai i osofaʻiga a le oxidant. Faʻatulagaina o le 8-OH-G DNA i faʻamatalaga o loʻo taofia ai nofoaga e mafai ona suia ai le fusifusia o faʻamaumauga o faʻamaumauga ma suia ai le faʻaaliga o isi ituaiga e pei ona faʻaalia mo AP-1 ma Sp-1 faʻasologa o faʻasologa. O le 103 -cyclo-8 -deoxyadenosine (cyclo-dA) na faʻaalia foi e taofi ai tusitusiga mai se tusitala i totonu o le sela pe a fai o loʻo i totonu o le pusa TATA.8,59 O le TATA-binding protein e amataina tusitusiga i le suia o le loloʻu o DNA. . O le fusifusia o le TATA-fusifusia polotini ono faʻaleagaina i le i ai o cyclo-dA.
O le faʻalavelave faʻalavelave e tupu ai le faʻaogaina o le microsatellite (faʻaauau ona toe faia). O le toe faʻaaogaina o kulimi uʻamea, o le hydroxyl radicals e faʻateleina ai le eletise i le microsatellite.105 E ui lava o le DNA e tasi na mafua ona o le faʻamaʻi manuʻa e faigofie ona faʻasaina e siama, o faʻamavaega DNA e lua faʻailoga e faʻaosoina e le faʻamautuina o le radiation e mafai ona avea o se lamatiaga matautia mo le ola ola .106
O le methylation i motu CpG i DNA o se mea taua o le epigenetic mechanism lea e mafai ona mafua ai le taofia o le toto. Oxidation o 5-MeCyt e 5-hydroxymethyl uracil (5-OHMeUra) e mafai ona tupu e ala deamination / oxidation tali o thymine po 5-hydroxymethyl cytosine intermediates.107 I le faaopoopo atu i le modulating faaupuga Gene, e foliga mai foi methylation DNA e aafia organization.108 chromatin O mamanu DNA methylation mamanu e osofaia e osofaʻi oxidative e aʻafia ai foi le gaioiga o le DNA.
Aafiaga o le Faʻafitauli Faʻafitauli i luga o Lipids
E mafai e le ROS ona faʻatosina le lipid peroxidation ma faʻalavelaveina le membrane lipid bilayer faʻatulagaina e mafai ai ona faʻagaoioia le faʻatapulaʻaina o le membrane-bound receptors ma le iniseti ma faʻateleina ai le mafai ona maua o meaola. -linkages.109 110 112-Hydroxy-4-nonenal mafua ai le faʻaitiitia o le intracellular GSH ma faʻatosinaina i le faʻatupuina o le peroxide, o le 2 e faʻagaoioia le faʻaolaola o meaola o le tupuaga o le epidermal, 113,114 ma faʻamalosia le gaosiaina o le fibronectin. , na faʻaaogaina e le tuʻuina atu biomarkers o oxidative popolevale, ma faʻateleina tulaga na faʻaalia i le manava manava condensate poʻo le bronchoalveolar lavage suavai po o le mama o le faʻaletonu pipisi pulmonary faʻamaʻi gasegase poʻo tagata ulaula.115--116
Aafiaga o le Faʻafitauli Faʻafitauli i luga o Puipuia
ROS mafai mafua mafua fragmentation o le peptide filifili, suiga o le eletise totogi o polotini, kolosi fesoʻotaʻiga o polotini, ma oxidation o maʻoti amino acids ma o lea mafua ai le faʻateleina susceptibility i proteolysis e faʻaleagaina e faapitoa proteases.120 Cysteine ma methionine residu i polotini e aemaise lava sili atu afaina i le oxidation.121 O le faʻamasaniina o vaega o le sulfhydryl poʻo methionine residu o polotini mafua ai suiga fesuiaʻi, polotini fofola, ma le faʻaleagaina.8,121--123 Enzim o loʻo i ai uʻamea i luga pe latalata i o latou nofoaga o loʻo galulue e sili atu le maaleale i le uʻamea faʻamaʻaina faʻamagoina. O vailaʻau faʻalelei o le enzymes ua faʻaalia e taofi ai a latou gaioiga.124,125
I nisi tulaga, o le faʻamaʻi faʻamaʻiina o faʻamalosi e mafai ona tupu. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le methionine e mafai ona faʻamaʻoina le methionine sulfoxide126 ma phenylalanine i le-tyrosine127; Vaega o le sulfhydryl e mafai ona faʻamalosiina e fai ai ni faʻamaufaʻailoga vavalalata; 128 ma carbonyl vaega e mafai ona faʻafefiloi i filifili pito o puipuiga. O laʻau o le kamma, faʻamaʻi faʻamaʻi, ma le ozone e mafua ai le faʻavaeina o carbonyl groups.129
Aafiaga o le Faʻafitauli Faʻafitauli i le Faaliliuga o Faailoga
E mafai e le ROS ona faʻaosofia le faʻaalia o ni genes e aʻafia i le faʻailoaina o faailo.1,130 O le maualuga o le fua faʻatusatusa mo le GSH / GSSG e taua tele mo le puipuiga o le sela mai le faʻamaʻi o le oxidative O le faʻalavelave o lenei fua faʻatatau e mafua ai le faʻagaoioia o redox sensitive transcript mea, e pei o le NF-kB, AP-1, vaega faaniukilia o le faʻagaoioia o sela T ma le hypoxia-faʻamaonia mea 1, o loʻo aʻafia i le tali atu o le mumusu. Faʻagaoioia o faʻamatalaga tusitusia e ala i le ROS e maua e ala i faʻailoga lafoina cascades e lafoina ai faʻamatalaga mai fafo i totonu o le sela. Tyrosine kinase receptor, o le tele o vaega o le tuputupu aʻe, e pei o le epidermal tuputupu aʻe suʻesuʻe, vailaʻau endothelial tuputupu aʻe taliaina, ma le tali mo le faʻatupuina-tupu tupuola vaega, protein tyrosine phosphatases, ma serine / threonine kinases o sini a le ROS.131--133 Extra- cellular signal-regulated kinases, JNK, ma le p38, o sui ia o le mitogen-activated protein kinase family ma aofia ai i le tele o gaioiga i sela e aofia ai le faʻateleina, eseesega, ma le apoptosis, e mafai foi ona faʻatonutonuina e oxidants.
I lalo ole tulaga ole faʻamalosi o le oxidative, o totoe o le cysteine ile nofoaga e fusifusia ai DNA ole c-Jun, o ni vaega laiti o le AP-1, ma le faʻalavelaveina o le kB kinase, e toe suia ai le S-glutathiolation Glutaredoxin ma TRX ua lipotia mai e taua tele i le faʻatulafonoina o redox-nofouta auala faʻailo, pei o NF-kB ma AP-1, p38 mitogen-faʻagaoioia protein kinase, ma JNK.134--137
E mafai ona faʻagaoioia le NF-kB e tali atu ai i faʻafitauli o le faʻamama o le oxidative, pei o le ROS, free radicals, ma le UV irradiation. na lipotia i phosphorylate IkBs i le serine toega. O nei kinase o taulaʻiga ia o faailoilo oxidative mo le faʻagaoioia o le NF-kB.138 O le faʻaititia o sooupu e faʻamalosia ai le NF-kB DNA fusifusia, ae o vailaʻau faʻasaina e taofia ai le DNA fusia o le NF-kB. TRX mafai ona faia 139 faʻafeagai gaioiga i le faʻatulafonoina o NF-kB: i le cytoplasm, e poloka ai le faʻaleagaina o IkB ma taofia ai le NF-kB faʻamalosia ae faʻalauteleina NF-kB DNA fusifusia i totonu o le nucleus. o IkB iʻuga i le faʻagaoioia o le tele o antioksidan puipuiga '. NF-kB faʻatonutonu le faʻaalia o ni genes e auai i tali atu puipuia, pei o le IL-140b, IL-2, tumo nekrosis vaega-a, IL-141, ma le tele adhesion mole.1 NF-kB faʻatulafonoina foi angiogenesis ma faʻateleina ma eseʻesega o sela.
AP-1 o loʻo faʻatonutonuina foi e le malo fou. I luma o le H2O2, o nisi o katoni uʻamea e mafai ona faʻaosoina le faʻagaoioia o AP-1. O le faateleina o le fua faatatau o le GSH / GSSG e faʻaleleia ai le AP-1 ao faʻamalosia le GSSG o le fusia DNA o le AP-1.144 DNA o le fusuaga o le Fos / Jun heterodimer i le faʻaitiitiga o se siaki tasi na faasaoina i le DNA-binding binding of each o le protein, 145 ao faʻamaonia DNA o le AP-1 e mafai ona taofia e le GSSG i le tele o ituaiga cell, e fautua mai ai le faʻaaogaina o faʻasalaga disulphise e ala i vailaau o le cysteine e faʻalavelaveina ai le AP-1 DNA binding.146,147 Faaliliuina o le faailo e ala i le oxidative stress o loʻo aoteleina ile Ata 2.
FAAIUGA
O le faʻafitauli faʻalavelave e mafai ona tulaʻi mai le faʻateleina o le ROS e ala i gaioiga faʻasolosolo e faʻaaoga ai le okesene ma suia le paleni i le va o uila /antioxidant statuses e fiafia i ai tagata faʻamaʻi. ROS e gaosia e ala i gaioiga faʻavaomalo ma gaioiga o le siosiomaga, e pei o le eleelea o le ea poʻo le sikaleti sikaleti. O le ROS o ni molikino malolosi e mafua mai ona o le eletise le totogia i totonu o la latou fausaga ma tali atu i le tele o macromolecules i totonu o le masini, e pei o gaʻo, gaʻo eletini, lipids, ma proteins, ma suia a latou galuega. E aʻafia foi le ROS i le faʻamatalaga o le tele o genes e ala i le faʻasaʻoina o mea e faʻaaogaina ma toe faʻaleleia le chromatin e ala i suiga i le histone acetylation / deacetylation. O le faʻatonutonuina o le tulaga faʻamaonia e taua tele mo le mafai gaioiga, faʻamalosia, faʻaopoopoga, ma le gaioiga o le okeni.
FUAFUAGA
1. Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Free radicals, metals ma antioxidants i le oxidative faʻatupuina kanesa-faʻaosooso kanesa. Fealoaʻi a Chem Biol. 2006; 160: 1--40.
2. Halliwell B, Gutteridge JMC. Lagolago Faʻatonu i le Biology and Medicine. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1999.
3. Marnett LJ. Lipid peroxidationdDNA faʻaleagaina e malondialdehyde. Mutat Res. 1999; 424: 83--95.
4. Siems WG, Grune T, Esterbauer H. 4-Hydroxynonenal fausiaina i le taimi o ischemia ma reperfusion o isumu laititi galu. IfeLife Sci. 1995; 57: 785--789.
5. Stadtman ER. Matafaioi o ituaiga oxidant i le matua. Curr Med Chem. 2004; 11: 1105--1112.
6. Wang MY, Dhingra K, Hittelman WN, Liehr JG, deAndrade M, Li DH. Lipid peroxidation-faʻatupuina putative malondialdehyde DNA faʻaopoopo i tagata tagata susu. Kanesa Epidemiol Biomarkers Muamua. 1996; 5: 705--710.
7. Jenner P.Oxidative popole ile faʻamaʻi a Parkinson. Ann Neurol. 2003; 53: S26 S36.
8. Lyras L, Cairns NJ, Jenner A, Jenner P, Halliwell B. O se iloiloga o le faʻaleagaina o oxidative i polotini, lipids, ma DNA i faiʻai mai tagata mamaʻi na maua i le faʻamaʻi o le Alzheimer. J Neurochem. 1997; 68: 2061--2069.
9. Sayre LM, Smith MA, Perry G. Chemistry ma le biochemistry o le faʻamamafa o le okesene i le neurodegenerative faamaʻi. Curr Med Chem. 2001; 8: 721--738.
10. Toshniwal PK, Zarling EJ. Faʻamaoniga mo le faʻateleina o le lipid peroxidation i le tele o sclerosis. Neurochem Res. 1992; 17: 205--207.
11. Dhalla NS, Temsah RM, Netticadan T. Matafaʻa o le faʻasoesa o le oxidative i faamai o le fatu. J Toto maualuga. 2000; 18: 655--673.
12. Kasparova S, Brezova V, Valko M, Horecky J, Mlynarik V, et al. Suesueina o le oxidative stress i se isumu faʻataʻitaʻiga o le tumau faiʻai hypoperfusion. Neurochem Int. 2005; 46: 601--611.
13. Kerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Superoxide anion gaosia ua faʻateleina i se faʻataʻitaʻiga o le toto maualuga toto: matafaioi o le endothelium. Toto maualuga 1999; 33: 1353--1358.
14. Kukreja RC, Hess ML. O le okesene saoloto-radical sisitema: mai faʻatusatusaga e ala i le membrane 'polotini fesoʻotaʻiga i le fatu fatu manuʻa ma le puipuiga. Cardiovasc Res. 1992; 26: 641--655.
15. Asami S, Manabe H, Miyake J, Tsurudome Y, Hirano T, et al. O le ulaula sikaleti na mafua ai le faʻateleina o le oxidative DNA faʻaleagaina, 8-hydroxydeoxyguanosine, i le nofoaga tutotonu o le tagata mama. Carcinogenesis. 1997; 18: 1763--1766.
16. Andreadis AA, Hazen SL, Comhair SA, Erzurum SC. Oketopa ma nitrosative mea na tupu i le sela. Maua fua Radic Biol Med. 2003; 35: 213--225.
17. Comhair SA, Ricci KS, Arroliga M, Lara AR, Dweik RA, et al. Faʻafesoʻotaʻiga o systemic superoxide dismutase le lava i le airflow poloka i le sela. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 306--313.
18. Comhair SA, Xu W, Ghosh S, Thunnissen FB, Almasan A, et al. Superoxide dismutase le toaga i pathophysiology o asthmatic airway toefaafouina ma reactivity. Am J Pathol. 2005; 166: 663--674.
19. Dut R, Dizdar EA, Birben E, Sackesen C, Soyer OU, Besler T, Kalayci O.Oxidative popolega ma ona faʻaiʻuga i ala tetele o tamaiti e maua i le foma. Allergy 2008; 63: 1605--1609.
20. Ercan H, Birben E, Dizdar EA, Keskin O, Karaaslan C, et al. Ole faʻamaʻi ole oxidative ma genetic ma epidemiologic faʻamaonia o manuʻa oxidant ile tamaititi foma. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 1097--1104.
21. Fitzpatrick AM, Teague WG, Holguin F, Yeh M, Brown LA. Polokalama Suesuega ogaoga o le Asthma. Airway glutathione homeostasis e suia i tamaiti e maua i le foma ogaoga: faʻamaoniga mo le faʻamamafa o le oxidant. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123: 146--152.
22. Miller DM, Buettner GR, Aust SD. O metotia suiga e avea ma mea e faʻatupuina ai le tali atu a le "autoxidation". Maua fua Radic Biol Med. 1990; 8: 95--108.
Dupuy C, Virion A, Ohayon R, Kaniewski J, D me D, Pommier J. Faʻatulagaina o le hydrogen peroxide faʻatulagaina na faia e le NADPH oxidase i totonu o lau membrane plasma. J Biol Chem. 23; 1991: 266--3739.
24. Granger DN. Matafaioi o xanthine oxidase ma granulosit i le ischemiareperfusion manuʻa. Am J Physiol. 1988; 255: H1269--H1275.
25. Fenton HJH. Faʻaaogaina o le tartaric acid i le i ai o le uʻamea. J Chem Soc. 1984; 65: 899--910.
26. Haber F, Weiss JJ. Le faʻatupuina ole catalytic o le hydrogen peroxide e uʻamea uʻamea. Proc R Soc Lond Ser A. 1934; 147: 332--351.
27. Liochev SI, Fridovich I. Le Haber--Weiss taamilosaga 70 tausaga mulimuli ane: seisi vaaiga. Redox Rep. 2002; 7: 55-57.
28. Klebanoff SJ. Myeloperoxidase: uo ma le fili. J Leukoc Biol. 2005; 77: 598--625.
29. Whiteman M, Jenner A, Halliwell B. Hypochlorous acid-faʻatosina faʻavae suiga i le tamaʻi povi tutoatasi DNA. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 1240--1246.
30. Kulcharyk PA, Heinecke JW. O le Hypochlorous acid na gaosia e le myeloperoxidase system o tagata phagocytes na mafua ai le felavasaʻi o sooga i le va o le DNA ma le polotini. Biochemistry. 2001; 40: 3648--3656.
31. Brennan ML, Wu W, Fu X, Shen Z, Pese W, et al. O se tala o finauga e lua: faʻauigaina uma le matafaioi o le peroxidases i le nitrotyrosine faʻavaeina i vivo faʻaaogaina eosinophil peroxidase ma myeloperoxidasedefinite isumu, ma le natura o peroxidase-gaosia reogen nitrogen ituaiga. J Biol Chem. 2002; 277: 17415--17427.
32. Denzler KL, Borchers MT, Crosby JR, Cieslewicz G, Hines EM, et al. O le faʻateleina o le eosinophil degranulation ma le faʻalauteleina o le oxidation o polotisi ala ea e le tupu i se isumu ovalbumin-luʻi faʻataʻitaʻiga o le pulmonary inflammation. J Immunol. 2001; 167: 1672--1682.
33. van Dalen CJ, Winterbourn CC, Senthilmohan R, Kettle AJ. Nitrite o se substrate ma inhibitor o myeloperoxidase. Aafiaga mo nitration ma hypochlorous acid gaosiga i nofoaga o le mumu. J Biol Chem. 2000; 275: 11638--11644.
34. Wood LG, Fitzgerald DA, Gibson PG, Cooper DM, Garg ML. Lipid peroxidation pei ona fuafuaina e le plasma isoprostanes e fesoʻotaʻi ma faʻamaʻi ogaoga i le malulu foma. Lipida. 2000; 35: 967--974.
35. Montuschi P, Corradi M, Ciabattoni G, Nightingale J, Kharitonov SA, Barnes PJ. Faʻateleina le 8-isoprostane, o se faʻailoga o le faʻateʻia o le oxidative, i le faʻamamaina o le sela o tagata na maua i le sela. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 216--220.
36. Church DF, Pryor WA. Le kemisi fua-mama o sikaleti asu ma ona aafiaga faʻaleagaina. Siosiomaga Soifua Maloloina Vaaiga. 1985; 64: 111--126.
37. Hiltermann JT, Lapperre TS, van Bree L, Steerenberg PA, Brahim JJ, et al. Ozone-faatosina pupuga iloiloina i sputum ma bronchial lavage suavai mai asthmatics: o se fou noninvasive meafaigaluega i epidemiologic suesuega i ea ea ma foma. Maua fua Radic Biol Med. 1999; 27: 1448--1454.
38. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Aʻafiaga o le osonaina oona i luga o le manava oona oxide, pulmonary gaioiga, ma faʻaosoina sputum i masani ma asthmatic mataupu. Thorax. 1999; 54: 1061--1069.
39. Cho AK, Sioutas C, Miguel AH, Kumagai Y, Schmitz DA, et al. Redox gaioiga o mea e faʻaaoga e le ea e faʻaaoga i le ea i nofoaga eseese i le Los Angeles Basin. Siosiomaga Res. 2005; 99: 40--47.
40. Comhair SA, Thomassen MJ, Erzurum SC. Eseesega faʻatosinaina ole extracellular glutathione peroxidase ma nitric oxide synthase 2 i ala vaʻalele o soifua maloloina tagata faʻasolosolo i le 100% O (2) poʻo le sikareti asu. Am J Respir Sele Mol Biol. 2000; 23: 350--354.
41. Matthay MA, Geiser T, Matalon S, Ischiropoulos H.Oxidant-faʻatamaia manuʻa o le mama i le matuitui respiratory respiratory syndrome. Crit Care Med. 1999; 27: 2028--2030.
42. Biaglow JE, Mitchell JB, Held K. Le taua o le peroxide ma le superoxide i le tali atu a le X-ray. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 22: 665--669.
43. Chiu SM, Xue LY, Friedman LR, Oleinick NL Apamemea Ionatana faʻatulagaina faʻalauteleina le faʻaaogaina o nofoaga faanatinati faʻapipiʻi i ionizing radiation. Biochemistry. 1993; 32: 6214--6219.
44. Narayanan PK, Goodwin EH, Lehnert BE. O vaega ninii o le Alefa e faʻatupuina le gaosiaina o meaola o superoxide anion ma hydrogen peroxide i sela o tagata. Kanesa Res. 1997; 57: 3963--3971.
45. Tuttle SW, Varnes ME, Mitchell JB, Biaglow JE. Malamalama lelei i vailaʻau oxidants ma radiation i CHO sela laina le lava i le oxidative pentose cycle gaoioiga. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 22: 671--675.
46. Guo G, Yan-Sanders Y, Lyn-Cook BD, Wang T, Tamae D, et al. Manganese
superoxide dismutase-faʻataʻitaʻiga o le gene generating expression i totonu o le tino
tali fetuutuunai. Mol sela Biol. 2003; 23: 2362--2378.
47. Azzam EI, de Toledo SM, Spitz DR, Little JB. Faʻaaogaina o le metabolism
fetuunai faailoilo faaliliu ma micronucleus faatulagaina i le mea e tu ai
sela mai se vaega-mea e faʻaaogaina ai tagata fibroblasts masani masani. Taʻi maʻi.
2002; 62: 5436--5442.
48. Leach JK, Van Tuyle G, Lin PS, Schmidt-Ullrich R, Mikkelsen RB.
Ionizing radiation-induced, generation mitochondria-dependent o le faʻamausali
okesene / nitrogen. Kanesa Res. 2001; 61: 3894--3901.
49. Dent P, Yacoub A, Fisher PB, MP MP, Grant S. MAPK auala i totonu
radiation tali. Oncogene 2003; 22: 5885--5896.
50. Wei SJ, Botero A, Hirota K, Bradbury CM, Markovina S, et al. Thioredoxin
Nofoaga faanumeraina ma fegasoloaʻiga ma redox itu-1 faʻagaoioia le AP-1 transcript mea i le tali atu i ionizing radiation. Kanesa Res. 2000; 60: 6688--6695.
51. Cadet J, Douki T, Gasparutto D, Ravanat JL. Faʻaleagaina oxidative i le DNA: faʻavaeina, fuaina ma biochemical foliga. Mutat Res. 2003; 531: 5--23.
52. Yokoya A. J Am Chem Soc. 2002; 124: 8859--8866.
53. Janssen YM, Van Houten B, Borm PJ, Mossman BT. Tino ole sela ma tali aano ile faʻatamaia ole oxidative. Lab Inivesi 1993; 69: 261--274.
54. Iwanaga M, Mori K, Iida T, Urata Y, Matsuo T, et al. Nuclear factor kappa B faʻalagolago faʻatonutonuina o gamma glutamylcysteine synthetase e ala i le faʻaaogaina o le radiation i T98G tagata glioblastoma sela. Maua fua Radic Biol Med. 1998; 24: 1256--1268.
55. Stohs SJ, Bagchi D.Oxidative auala i le oona o metala uʻamea. Maua fua Radic Biol Med. 1995; 18: 321--336.
56. Leonard SS, Harris GK, Shi X. Uʻamea-faʻaosoina oxidative popolevale ma faʻailoga transduction. Maua fua Radic Biol Med. 2004; 37: 1921--1942.
57. Shi H, Shi X, Liu KJ. Faiga o le okesene o le oona oona ma le kanesa oona. Mol Cell Biochem. 2004; 255: 67--78.
58. Pi J, Horiguchi S, Sun Y, Nikaido M, Shimojo N, Hayashi T. O se mea e mafai ona fai mo le faʻaleagaina o le nitric oxide faʻavae e mafua mai i le faʻaaluina o le gutu faʻaalu i le lapisi i lapiti. Free Radic Biol Med.2003; 35: 102--113.
59. Rin K, Kawaguchi K, Yamanaka K, Tezuka M, Oku N, Okada S. DNAstrand gagau faʻatosina e dimethylarsinic acid, o se metabolite o inorganic arsenics, e faʻamalosia malosi e superoxide anion radicals. Biol Pharm Bull. 1995; 18: 45--58.
60. Waalkes MP, Liu J, Ward JM, Diwan LA. Faʻavae autu arsenic carcinogenesis: hypersensitivity o isumu faʻaalia i inorganic arsenic i le taimi o maitaga. Toxicology. 2004; 198: 31--38.
61. Schiller CM, Fowler BA, Woods JS. Aʻafiaga o arsenic i luga o pyruvate dehydrogenase faʻamalosia. Siosiomaga Soifua Maloloina Vaaiga. 1977; 19: 205--207.
62. Monterio HP, Bechara EJH, Abdalla DSP. Le maua fua radicals i neurological porphyrias ma mafua 'ona. Mol Cell Biochem. 1991; 103: 73--83.
63. Tripathi RM, Raghunath R, Mahapatra S. Blood lead ma lona aʻafiaga ile Cd, Cu, Zn, Fe ma hemoglobin tulaga o tamaiti. Sci Aofai Siosiomaga. 2001; 277: 161--168.
64. Nehru B, Dua R. O le aʻafiaga o meaʻai o le selenium i luga ole taʻimua ole neurotoxicity. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1997; 16: 47--50.
65. Reid TM, Feig DI, Loeb LA. Mutagenesis e ala i uʻamea-faʻaosofia okesene radicals. Siosiomaga Soifua Maloloina Vaaiga. 1994; 102 (supa 3): 57--61.
66. Kinnula VL, Crapo JD. Superoxide faʻavaivaia i le mama ma tagata mama mama. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 1600--1619.
67. Kinnula VL. Gaosiga ma le faʻaleagaina o okesene metabolites i taimi o mumusu tulaga i le tagata mama. Vailaʻau faʻasologa fualaʻau faʻasuaʻi 2005; 4: 465--470.
68. Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ. Superoxide faʻaletonu le tele o aiga: o se faʻatusatusaga o le CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), ma le EC-SOD (SOD3) gaʻoa, fausiaina, ma faʻaupuga. Maua fua Radic Biol Med. 2002; 33: 337--349.
69. Kirkman HN, Rolfo M, Ferraris AM, Gaetani GF. Faiga o le puipuia o catalase e NADPH. Kinetics ma stoichiometry. J Biol Chem. 1999; 274: 13908--13914.
70. Floh L. Glutathione peroxidase. Olaga Autu Sci. 1988; 49: 663--668.
71. Arthur JR. O le glutathione peroxidases. Cell Mol Ola Sci. 2000; 57: 1825--1835.
72. Chu FF, Doroshow JH, Esworth RS. Faʻamatalaga, faʻailogaina, ma le tufatufaina o pepa o le sela fou selenium-faʻalagolago glutathione peroxidase, GSHPx-GI. J Biol Chem. 1993; 268: 2571--2576.
73. Comhair SA, Bhathena PR, Farver C, Thunnissen FB, Erzurum SC. Extracellular glutathione peroxidase faʻatonuina i mama asthmatic: faʻamaoniga mo redox tulafono faʻatonutonu o faʻaaliga i le tagata ea auala epithelial sela. FASEB J. 2001; 15: 70--78.
74. Gromer S, Urig S, Becker K. O le thioredoxin sisitema amata mai le saienisi i le falemaʻi. Med Res Rev. 2004; 24: 40--89.
75. Kinnula VL, Lehtonen S, Kaarteenaho-Wiik R, Lakari E, P kk P, et al. Laʻititi faʻamatalaga faʻapitoa o peroxiredoxins i le tagata pulu ma le pulumu sarcoidosis. Thorax. 2002; 57: 157--164.
76. Dubuisson M, Vander Stricht D, Clippe A, Etienne F, Nauser T, et al. Tagata peroxiredoxin 5 o le peroxynitrite reductase. FEBS Lett. 2004; 571: 161--165.
77. Holmgren A. Antioxidant gaioiga o le thioredoxin ma le glutaredoxin sisitema. Faailoga o le Antioxid Redox. 2000; 2: 811--820.
78. Dickinson DA, Forman HJ. Glutathione i le puipuiga ma le saini: lesona mai se laititi thiol. Ann NY Acad Sci. 2002; 973: 488--504.
79. Sies H. Glutathione ma lana matafaioi i galuega feaveaʻi. Maua fua Radic Biol Med. 1999; 27: 916--921.
80. Ladner JE, Parsons JF, Rife CL, Gilliland GL, Armstrong RN. Alualu i luma fesuiaiga ala mo glutathione transferases: fausaga ma faiga o le mitochondrial vasega kappa enzyme rGSTK1-1. Biochemistry. 2004; 43: 52--61.
81. Robinson A, Huttley GA, Booth HS, Komiti Faʻatonu PG. Faʻataʻitaʻiga ma bioinformatics suʻesuʻega o le tagata kappa vasega glutathione transferase vavalo se tusi lona tolu transferase aiga ma homology i prokaryotic 2-hydroxychromene-2-carboxylate isomerases. Biochem J. 2004; 379: 541--552.
82. Jakobsson PJ, Morgenstern R, Mancini J, Ford-Hutchinson A, Persson B. Masani faʻatulagaina foliga o MAPEGda salalau faʻataʻamilosaga o le membrane e fesoʻotaʻi ma polotini e matua feʻaveaʻi i le eicosanoid ma le glutathione metabolism. Protein Sci. 1999; 8: 689--692.
83. Hayes JD, Pulford DJ. O le glutathione S-transferase supergene aiga: faʻatonutonuina o le GST ma le saofaga o le isoenzymes i le kanesa chemoprotection ma vailaʻau teteʻe. Crit Rev Biochem Mol Biol. 1995; 30: 445--600.
84. Armstrong RN. Faʻatulagaina, faʻatupuina masini catalytic, ma le atinaʻeina o le glutathione transferases. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 2--18.
85. Hayes JD, McLellan LI. Glutathione ma le glutathione-faʻalagolago enzymes fai ma sui o le tuʻufaʻatasia faʻatonutonu puipuiga mai le faʻamama o le oxidative. Leai se Radic Res. 1999; 31: 273--300.
86. Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA. Faʻatulagaina, gaioiga ma le tuputupu aʻe o le glutathione transferases: aʻafiaga mo le faʻavasegaina o tagata e le o ni tagata o le anamua tino o le enzyme superfamily. Biochem J. 2001; 360: 1--16.
87. Cho SG, Lee YH, Park HS, Ryoo K, Kang KW, et al. Glutathione S-transferase Mu suia le faʻatamaiga o faʻalavelave e ala i le taofiofia o faʻailoga apoptosis-faʻatonutonu kinase 1. J Biol Chem. 2001; 276: 12749--12755.
88. Dorion S, Lambert H, Landry J. Faʻagaoioia o le p38 faʻailoga ala i le vevela teteʻe aofia ai le vavaeʻeseina o le glutathione S-transferase Mu mai le Ask1. J Biol Chem. 2002; 277: 30792--30797.
89. Adler V, Yin Z, Fuchs SY, Benezra M, Rosario L, et al. Faʻatonutonuina o le JNK faʻailo e le GSTp. EMBO J. 1999; 18: 1321--1334.
90. Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB. Faʻagaoioiga o le antioxidant enzyme 1-CYS peroxiredoxin manaʻomia le glutathionylation faʻatonutonuina e heterodimerization ma pGST. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 3780--3785.
91. Bunker VW. Radicals fua, antioxidants ma le matua. Med Lab Sci. 1992; 49: 299--312.
92. Mezzetti A, Lapenna D, Romano F, Costantini F, Pierdomenico SD, et al. Systemic oxidative stress ma lona fesoʻotaʻiga ma tausaga ma maʻi. J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 823--827.
93. White E, Shannon JS, Patterson RE. Sootaga i le va o vaitamini ma
faʻaopoopoga o le calcium faʻaaogaina ma le kanesa kanesa Kanesa Epidemiol Biomarkers Muamua. 1997; 6: 769--774.
94. Masella R, Di Benedetto R, Vari R, Filesi C, Giovannini C.Newvels metabolism o natural antioxidant compound i meaola faʻanatura: aofia ai o glutathione ma glutathione-fesoʻotaʻi enzymes. J Nutr Biochem. 2005; 16: 577--586.
95. Curello S, Ceconi C, Bigoli C, Ferrari R, Albertini A, Guarnieri C. Suiga i le fatu glutathione tulaga pe a maeʻa ischemia ma reperfusion. Experienia 1985; 41: 42--43.
96. El-Agamey A, Lowe GM, McGarvey DJ, Mortensen A, Phillip DM, Truscott TG. Carotenoid radical chemistry ma antioxidant / pro-oxidant meatotino. Arch Biochem Biophys. 2004; 430: 37--48.
97. Rice-Evans CA, Sampson J, Bramley PM, Holloway DE. Aisea tatou te manatu ai o carotenoids e avea ma vailaʻau ola i totonu o le ola? Leai se Radic Res. 1997; 26: 381--398.
98. Naila RM. Faʻailoga auala i retinoid chemoprevention ma togafitiga o kanesa. Mutat Res. 2004; 555: 81--96.
99. Donato LJ, Noy N. Taofiofia le tuputupu aʻe o le kanesa o le susu e ala i le retinoic acid: o gafa o le proapoptotic o faʻatutu ia mo le retinoic acid receptor ma le cellular retinoic acid-binding protein II faʻailo. Kanesa Res. 2005; 65: 8193--8199.
100. Niizuma H, Nakamura Y, Ozaki T, Nakanishi H, Ohira M, et al. Bcl-2 o se ki faʻatonutonu mo le retinoic acid-faʻaosoina apoptotic sela oti i neuroblastoma. Oncogene 2006; 25: 5046--5055.
101. Dalton TP, Shertzer HG, Puga A. Faʻatonutonuina o faʻamatalaga o gafa e le okesene malosi. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1999; 39: 67--101.
102. Scandalios JG. Tali Genomic ile faʻamamafa ole faʻamalosi tino. I: Meyers RA, ed. Encyclopedia of Molecular Cell Biology ma Faʻafomaʻi Molecular. Vol 5. 2nd ed. Weinheim, Siamani: Wiley-VCH; 2004: 489--512.
103. Ghosh R, Mitchell DL. Aʻafiaga o le oxidative DNA faʻaleagaina i tagata faʻalauiloa elemeni i luga o faʻamaumauga itu noatia. Nucleic Acids Res. 1999; 27: 3213--3218.
104. Marietta C, Gulam H, Brooks PJ. E tasi le 8, 50-cyclo-20-deoxyadenosine lesion i totonu o le TATA pusa puipuia le fusifusia o le TATA fusifusia polotini ma malosi faʻaititia transcript i vivo. DNA toe faʻaleleia (Amst). 2002; 1: 967--975.
105. Jackson AL, Chen R, Loeb LA. Faʻaogaina o le faʻaogaina o le microsatellite
e faʻaleagaina DNA oxidative. Faʻataʻitaʻiga Natl Acad Sci US A. 1998; 95: 12468--12473.
106. Caldecott KW. Fesoʻotaʻiga o polotini-polotini i le taimi o le mammalian DNA tasi-fuafuati malologa toe faaleleia. Biochem Soc Trans. 2003; 31: 247--251.
107. Cooke MS, Evans MD, Dizdaroglu M, Lunec J. Oxidative DNA faʻaleagaina: masini, suiga, ma faʻamaʻi. FASEB J. 2003; 17: 1195--1214.
108. Jones PL, Wolffe AP. Fegalegaleaiga i le va o le chromatin organisation ma le DNA methylation i le fuafuaina o le gafa o lona uiga. Semin Kanesa Biol. 1999; 9: 339--347.
109. Girotti AW. Faʻavae o le lipid peroxidation. J Fuafua Radic Biol Med. 1985; 1: 87--95.
110. Siu GM, Draper HH. Metabolism o malonaldehyde in vivo ma in vitro. Lipida. 1982; 17: 349--355.
111. Esterbauer H, Koller E, Slee RG, Koster JF. Mafai ono aafia i le lipid-peroxidation oloa 4-hydroxynonenal i le fausiaina o fluorescent chromolipids. Biochem J. 1986; 239: 405--409.
112. Hagihara M, Nishigaki I, Maseki M, Yagi K. Suiga faʻalagolago i le maualuga o le lipid peroxide i vaega o le lipoprotein o vaega a le tagata. J Gerontol. 1984; 39: 269--272.
113. Keller JN, Mark RJ, Bruce AJ, Blanc E, Rothstein JD, et al. 4- Hydroxynonenal, o se oloa aldehydic o le membrane lipid peroxidation, faʻaleagaina ai le glutamate feʻaveaʻi ma mitochondrial gaioiga i synaptosomes. Neurosafia. 1997; 806: 85--96.
114. Uchida K, Shiraishi M, Naito Y, Torii Y, Nakamura Y, Osawa T. Faʻagaoioiga o faʻafitauli o le faʻailoaina o ala i le iʻuga o le lipid peroxidation. 4-hydroxy-2-nonenal o se ono ono faʻatupuina le faʻatinoina o le peroxide intracellular. J Biol Chem. 1999; 274: 2234--2242.
115. Suc I, Meilhac O, Lajoie-Mazenc I, Vandaele J, Jurgens G, Salvayre R, Negre-Salvayre A. Faʻagaoioia o le EGF o loʻo taliaina e le LDL faʻamaonia. FASEB J. 1998; 12: 665--671.
116. Tsukagoshi H, Kawata T, Shimizu Y, Ishizuka T, Dobashi K, Mori M. 4-Hydroxy-2-nonenal faʻalauteleina fibronectin gaosia e IMR-90 tagata pulupulu fibroblasts vaega e ala i le faʻagaoioia o epidermal tuputupu aʻe mafuaʻaga receptor-fesoʻotaʻi extracellular faailo- faʻatonutonu kinase p44 / 42 ala. Toxicol Appl Pharmacol. 2002; 184: 127--135.
117. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri N, Corradi M, Kharitonov SA, Barnes PJ. Faʻalauiloa 8-isoprostane o se in vivo biomarker o le mama oxidative mamafa i tagata mamaʻi ma COPD ma maloloina ulaula. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1175--1177.
118. Morrison D, Rahman I, Lannan S, MacNee W. Epithelial permeability, fulafula, ma le faʻamamaina o le okesene i le ea avanoa o tagata ulaula. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 473--479.
119. Nowak D, Kasielski M, Antczak A, Pietras T, Bialasiewicz P. Faʻateleina mea o le thiobarbituric acid-reactive vailaʻau ma le hydrogen peroxide i le faʻamutaina manava condensate o tagata mamaʻi ma tumau maʻi faʻalavelave poloka poloka: leai se taua aafiaga o le ulaula ulaula. Respir Med. 1999; 93: 389--396.
120. Kelly FJ, Mudway IS. O polotini faʻamisi i le ea-lung interface. Amino oona. 2003; 25: 375--396.
121. Dean RT, Roberts CR, Jessup W. Fragmentation o extracellular ma intracellular polypeptides e maua ai radicals. Prog Clin Biol Res. 1985; 180: 341--350.
122. Keck RG. O le faʻaaogaina o le t-butyl hydroperoxide o se suʻesuʻega mo le methionine oxidation i polotini. Anal Biochem. 1996; 236: 56--62.
123. Davies KJ. Faʻaleagaina polotini ma faʻaleagaina e radicals okesene. I. Itu lautele. J Biol Chem. 1987; 262: 9895--9901.
124. Stadtman ER. Maʻi-faʻafefe faʻamaʻi faʻamalosi o aʻafiaga: metotia o meaola ma mea ola. Free Radic Biol Med.
1990; 9: 315--325.
125. Fucci L, Oliver CN, Coon MJ, Stadtman ER. Faʻagaoioia o metabolic enzymes autu e ala i le fefiloi o gaioiga o le faʻamauina o le oxidation: e ono aʻafia i le suiga o le polotini ma le soifua matua. Faʻataʻitaʻiga Natl Acad Sci US A. 1983; 80: 1521--1525.
126. Stadtman ER, Moskovitz J, Levine RL. Faʻasaina o methionine toega o polotini: taunuuga o meaola. Faailoga o le Antioxid Redox. 2003; 5: 577--582.
127. Stadtman ER, Levine RL. E leai se faʻatagaina-faʻatosinaina oxidation o saoloto amino acids ma amino acid reside i polotini. Amino oona. 2003; 25: 207--218.
128. Stadtman ER. Polotini oxidation i matua ma faʻamaʻi fesoʻotaʻi-tausaga. Ann NY Acad Sci. 2001; 928: 22--38.
129. Faʻailoga E. Faʻaaogaina ma le taua o le polotini oxidation i meaola faʻataʻitaʻi. Vailaau Metab Rev. 2000; 32: 307.
130. Poli G, Leonarduzzi G, Biasi F, Chiarpotto E. Faʻamamaina o le okesene ma le faʻaaogaina o sela. Curr Med Chem. 2004; 11: 1163--1182.
131. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vascular endothelial tuputupu ae vaega (VEGF) ma ona taliaina. FASEB J. 1999; 13: 9--22.
132. Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Sulciner DJ, Gutkind JS, et al. Faʻatonutonuina o reactive-oxygen ituaiga ituaiga i fibroblasts e Rac1. Biochem J. 1996; 318: 379--382.
133. Sun T, Oberley LW. Redox tulafono faatonutonu o transcriptal activators. Maua fua Radic Biol Med. 1996; 21: 335--348.
134. Klatt P, Molina EP, De Lacoba MG, Padilla CA, Martinez-Galesteo E, Barcena JA, Lamas S. Redox tulafono faatonutonu o c-Jun DNA fusifusia e le S-glutathiolation suia. FASEB J. 1999; 13: 1481--1490.
135. Reynaert NL, Ckless K, Guala AS, Wouters EF, van der Vliet A, Janssen Heininger
YM I le tulaga mauaina o S-glutathionylated polotini mulimuli glutaredoxin-1 catalyzed cysteine derivatization. Biochim Biophys Acta. 2006; 1760: 380--387.
136. Reynaert NL, Wouters EF, Janssen-Heininger YM. Faʻataʻitaʻiga o glutaredoxin-1
faʻaaliga i se isumu faʻataʻitaʻiga o le faʻamaʻi vaʻalele ala Am J Respir Sele Mol Biol. 2007; 36: 147--151.
137. Filomeni G, Rotilio G, Ciriolo MR. Faʻailogaina o sela ma le glutathione redox system. Biochem Pharmacol. 2002; 64: 1057--1064.
138. Pande V, Ramos MJ. Faʻalauiloaina faʻamalositino o le 15-deoxydelta (12,14) prostaglandin J (2) e le mea faaniukilia-kappa B ma isi polotini sela. Bioorg Med Vaila Lett. 2005; 15: 4057--4063.
139. Perkins ND. Tuʻufaʻatasia o sela-faʻailoilo ala ma NF-kappaB ma IKK gaioiga. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 49--62.
140. Gilmore TD. Folasaga i le NF-kappaB: tagata taʻaʻalo, auala, vaaiga. Oncogene 2006; 25: 6680--6684.
141. Hirota K, Murata M, Sachi Y, Nakamura H, Takeuchi J, Mori K, Yodoi J. Eseesega o matafaioi o le thioredoxin i le cytoplasm ma i totonu o le vaega taua. O le lua-sitepu metotia o le redox tulafono faʻatonutonu o le transcript mea NF-kappaB. J Biol Chem. 1999; 274: 27891--27897.
142. Uarota PA. Mataalia o le fesoasoani, chemokines ma tulafono faatonutonu cytokines i matuitui mama manua. Ann NY Acad Sci. 1996; 796: 104--112.
143. Akira S, Kishimoto A. NF-IL6 ma NF-kB i le cytokine gene tulafono faʻatonutonu. Adv Immunol. 1997; 65: 1--46.
144. Meyer M, Schreck R, Baeuerle PA. H2O2 ma antioxidants ei ai faʻafitauli faʻafuaseʻi i le faʻagaoioia o NF-kappa B ma le AP-1 i sela maopoopo: AP-1 o le tulaga lua o le antioksidan-tali atu vaega. EMBO J. 1993; 12: 2005--2015.
145. Abate C, Patel L, Rausher FJ, Curran T. Redox tulafono faatonutonu o fos ma jun DNA-fusifusia gaioiga i vitro. Saienisi. 1990; 249: 1157--1161.
146. Galter D, Mihm S, Droge W. Eseesega aafiaga o le glutathione disulphide i luga o mea faanatinati transcript itu kB ma le activator protein-1. Eur J Biochem. 1994; 221: 639--648.
147. Hirota K, Matsui M, Iwata S, Nishiyama A, Mori K, Yodoi J. AP-1 gaioiga o gaioiga e faʻatonutonuina e se fesoʻotaʻiga tuʻufaʻatasi i le va o le thioredoxin ma le Ref-1. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 3633--3638.
IFM's Find A Practitioner mea faigaluega o le sili ona tele fesoʻotaʻiga fesoʻotaʻiga i Functional Faʻafomaʻi, fausia e fesoasoani tagata mamaʻi saili Functional Faʻafomaʻi fomaʻi soʻo se mea i le lalolagi. IFM Faʻamaonia Faʻataʻitaʻi e lisiina muamua i le sailiga iʻuga, maua a latou aʻoaʻoga tele i Functional Faʻafomaʻi
Tusi i luga ole laiga & Tofiga 24/7 *
Tu'uina Fa'afoma'i Fa'amaonia* E galulue uma Au'aunaga i totonu o pulega fa'aletulafono ma fa'amautu tulaga fa'ata'ita'i fa'ata'ita'i.*
