Biochemistry Of Pain

Biochemistry of Pain:O mea tiga uma o le tiga e iai le faʻamatalaga o le fulafula o le tino. E mafai ona fesuiaʻi se tala faʻafomaʻi mai lea tagata i lea tagata ma e mafai foi ona fesuisuiaʻi i le tasi tagata i taimi eseese. Ole togafiti ole tiga ole tiga e malamalama ai ile faʻafitauli ole mumu. Paʻu tigaina e togafitia togafitiga, taʻotoga poʻo mea uma e lua. O le sini o le taofiofia / taofiofia le gaosiaina o mea faʻatupu faʻalavelave. Ma o se taunuʻuga manuia o se tasi e mafua ai le faʻaititia o le mumu ma o le mea moni laʻititi tiga.

Biochemistry Of Pain

Sini:

• O ai autu autu
• O a mea e faʻaogaina ai meaola?
• O a taunuuga?

Toe Iloiloina o le afi:

taaalo Key

Aisea e tiga ai loʻu tauau? O se Iloiloga O Le Neuroanatomical & Biochemical Faʻavae O Le Tauʻau

ABSTRACT

Afai e fesili le tagata maʻi "aisea e tiga ai loʻu tauʻau?" O le talanoaga o le a vave ona liliu i le saienisi talitonuga ma o nisi taimi e le faʻamaoniaina le masalosaloga. E masani ona iloa e le fomaʻi tapulaʻa o le faʻavae faʻasaienisi o a latou faʻamatalaga, ma faʻaalia ai le le atoa o lo matou malamalamaaga ile natura ole tiga ole tauau. Lenei iloiloga faia se faiga faʻavasega auala e fesoasoani tali faʻavae fesili faʻatatau i tauʻau tiga, ma le manatu e maua ai malamalamaʻaga i le lumanaʻi suʻesuʻega ma tala fou metotia mo le togafitia tiga tauʻau. O le a matou suʻesuʻeina i matafaioi a le (1) le peripheral receptor, (2) peripheral tiga gaosiga poʻo le ocnociceptical, (3) o le uaula, (4) o le faiʻai, (5) le mea e maua ai tali i le tauʻau ma le (6 ) o le neural anatomy o le tauʻau. Matou te mafaufauina foʻi pe faʻafefea ona mafua ai nei mea i le fesuiaiga o le falemaʻi, o le faʻamaoniga ma togafitiga o tiga o le tauʻau. I lenei auala matou te faʻamoemoe e tuʻuina atu se aotelega o vaega o vaega o le peripheral tiga mauaina siʻitia ma tutotonu tiga gaosia faiga i tauʻau tiga e fesoʻotaʻi e fausia tiga falemaʻi.

FOLASAGA: O SE TALAFAASOLOPITO A LE TUSI PAʻIA O LE SCIENCE PAINI E FIAFIA MO CLINICIANS

O le natura o le tiga, i se tulaga aoao, sa avea ma mataupu o le tele o feteʻenaʻiga i le tuanaʻi seneturi. I le 17th senituri Descartes teori1 na fautuaina ai o le ogaoga o le tiga na fesoʻotaʻi tuusaʻo ma le aofaʻi o fesoʻotaʻiga manuʻa manuʻa ma o le tiga na faʻatautaia i se tasi auala eseʻese. O le tele o talitonuga muamua na faalagolago i le mea lea e taʻu o le "dualist Descartian filosofia, ma le vaai i tiga o le iuga o le faaosofia o se ituaiga "tiga peripheral tiga taliaina i le faiʻai. I le seneturi lona 20, o se taua faasaienisi i le va o ni manatu feteʻenaʻi e lua, na taʻua o le specificity theory ma pattern theory. O le Descartian ―specificity theory na vaʻaia le tiga o se tuʻueseʻeseʻesega talafeagai o le faʻaaogaina o lagona ma ana lava mea faigaluega, ae o le teori a le fafo na lagona o le tiga na mafua mai i le malosi o le faʻaosofia o tagata e leʻo faʻapitoa mauaina. I le 2, Wall ma Melzack's 1965 faitotoʻa teori o tiga maua ai faʻamaoniga mo se faʻataʻitaʻiga o le tiga lagona na fesuiaʻiina e le gata i manatu faʻaalia ma le totonugalemu o neula. O le isi tele alualu i luma i tiga tiga teori i le taimi lava e tasi na vaʻaia ai le mauaina o le faʻapitoa ituaiga o gaioiga a le opioids.3 Mulimuli ane, talu ai nei alualu i luma i le neuroimaging ma fualaʻau vailaʻau faʻalauteleina lo tatou malamalama lautele i tiga.

Ia faʻafefea la ona fesoʻotaʻi lenei ma tauau tiga? O le tiga o le toʻalua o se faʻafitauli faʻapitoa masani tau falemaʻi, ma le malamalama malosi i le auala e faʻagaoioia ai le tiga e le tino e taua tele lea e faʻamaonia lelei ma togafitia ai le tiga o le tagata maʻi. O le alualu i luma i lo matou iloa o le tiga gaioiga folafolaina e faʻamatala le le fetaui i le va o faʻamaoniga ma le vaʻaia o tiga, latou te ono fesoasoani foi ia i tatou e faʻamatala pe aisea nisi tagata mamaʻi le tali atu i nisi togafitiga.

FUAFUAGA FAʻAVAE O LE PAINI

Peripheral sensory receptors: o le masini eletise ma le ocnociceptor

E i ai le tele o ituaiga peripheral sensory receptors o loʻo i ai i le tagata musculoskeletal system. 5 E mafai ona faʻavasegaina i luga o latou func tion (pei o masini, aʻoaʻoga poʻo le faʻaaogaina o mea) poʻo le faʻataʻitaʻiga (leai se totogi faʻatumuina poʻo ni ituaiga eseese o taliaina faʻapipiʻi) .5 O ituaiga eseʻese o suʻega e mafai ona faʻateleina faʻavasegaina faʻavae i luga o le i ai o ni faʻailoga vailaʻau. E i ai le taua fesiliaʻi i le va o vasega aoga o le receptor, mo se faʻataʻitaʻiga

Gaioiga Peripheral Pain Faʻagaioiga:

O manuʻa i le papala e aofia ai ma isi vaega faʻatamaʻi o loʻo faʻasaʻolotoina e sela leaga e aofia ai le bradykinin, histamine, 5-hydroxytr Egyptamine, ATP, nitric oxide ma nisi ions (K + ma H +). O le faʻagaoioia o le auala arachidonic acid auala e tau atu i le gaosiga o prostaglandins, thromboxanes ma leuko- trienes. Cytokines, e aofia ai le interleukins ma tumo necrosis factor?, Ma neurotrophins, pei o neura tuputupu aʻe vaega (NGF), ua faʻasaʻolotoina foi ma e fesoʻotaʻi vavalalata i le faʻafaigofieina o le pupuga.15 O isi mea e pei o le faʻamalosia amino acids (glutamate) ma opioids ( endothelin-1) na aafia ai foi i le ogaoga o le tali atu o le tali.16 17 O nisi o nei sooupu e mafai ona faʻagaoioi saʻo le leai o ni meaola, ae o isi e aumaia le faʻatulagaina o isi sela ona faʻasaʻolotoina ai lea o isi e faʻafaigofieina.18 O lenei gaioiga i le lotoifale e mafua ai le faʻateleina o le tali atu. o neula le aoga i latou sao masani ma / poʻo le faʻafaigaluegaina o se tali i mea masani e faʻaaoga i lalo e faʻauluina e taʻua o le `` tino e faʻaalia ai '' .Faʻaaliga 1 o loʻo taua ai nisi o auala taua na aʻafia ai.

NGF ma le receptor gaioiga mafai cation auala subfamily V sui 1 (TRPV1) talimalo maua ai se faʻailoga faʻasolosolo pe a oʻo mai i le fulafula ma le faʻaaogaina o le tino o le tino. O cytokines na gaosia i totonu o le tino na mafua ai le faʻateleina o le NGF.19 NGF faʻaosofia ai le faʻasaʻolotoina o le histamine ma le serotonin (5-HT3) e sela sela, faʻapea foi ma le faʻatonutonuina o tagata leai ni aoga, atonu e suia ai meatotino a le A? alava e pei o se sili atu vavaeʻeseʻa avea leai aoga. O le TRPV1 talimalo o loʻo iai i totonu o le subpopulation o uluaʻi afifi alava ma ua faʻagaoioia e capsaicin, vevela ma protons. O le tali o le TRPV1 ua faʻafefiloi i le sela tino o le afu afuala, ma ua aveina atu i le peripheral ma ogatotonu terminals, lea e saofaga i le maʻaleʻale o tagata aʻafia. Ole faʻafitauli na mafua ai le faʻamaeʻaina ole NGF ile faʻaiuga lea e fusifusia ile tyrosine kinase receptor type 1 receptor i luga o le nociceptor terminals, ona aveina lea ole NGF ile cell cell ile mea e tau atu ai ile tulafono faʻatonutonu ole TRPV1 tusitusiga ma faʻaiʻu ai na faʻateleina le malamalama ole nociceptor.19 20 NGF ma O isi faʻaletonu mea e faʻavevesi e faʻapea foi ona malamalama i le TRPV1 e ala i le tele o ituaiga ala faʻasalalau lona lua. Tele o isi talimalo e aofia ai cholinergic receptor,? -Aminobutyric acid (GABA) talimalo ma somatostatin taliaina e faʻapea foi e aofia ai i peripheral nociceptor lagona.

O le numera tele o mea faʻamataʻu e faʻamataʻuina na aʻafia i tiga o le tauʻau ma faʻamaʻi ole rotator cuff faamaʻi. O nei suiga e ono vave faʻatonutonu pe faʻatuai ona faʻalagolago ile tusitusi. Faʻataʻitaʻiga o muamua o suiga i le TRPV21 talimalo pe i totonu o le eletise uaea eletise auala e mafua mai i le phosphorylation o membrane-fusia polotini. Faʻataʻitaʻiga o mea mulimuli e aofia ai le faʻateleina o le NGF i le faʻatupulaia o le auala TRV25 ma le faʻaaogaina o le calcium-faʻatupuina o intracellular transcript mea.

Faiga Faʻavae Faʻamatalaga o le Faʻatauvaaina

O le lagona o le tiga e lapatai ai i tatou i ni manuaga moni pe ua lata foi ma mafua ai ni tali talafeagai e puipuia ai. Ae paga lea, o le tiga e masani ona sili atu lona aoga i le avea ai o se lapataʻiga ae o le a avea ma taimi tumau ma faʻavaivaia. O lenei suiga i se taimi tumau e aofia ai suiga i totonu o le tuasivi ma le faiʻai, ae o loʻo i ai foi le ofoofogia o suiga e amata ai tiga savali i le tulaga o le muamua sensory neuron. Taumafaiga e fuafua pe faʻafefea ona iloa e nei neo lagona tiga o le vevela, faʻatupuina o masini poʻo vailaʻau na aliali mai ni auala fou e faʻailo ai ma faʻalatalata atili ai tatou i le malamalama i mea na tutupu i molelaʻele e faʻafaigofie ai suiga mai tiga matuitui.

Le Neurochemistry Of Nociceptors

O Glutamate o le sili lea o le tagata e faʻaaogaina le neurotransmitter i tagata uma. Suesueina o suʻesuʻega tau talafaasolopito o tagata matutua DRG, e ui i lea, o loʻo faaalia ai ni vasega lautele se lua o le filo C e leʻo faʻaleagaina.

Faʻataʻitaʻiga Faʻataʻi Mea Taumafa Ina ia Faʻasalaga le Faanoanoa

E pei ona faamatalaina i luga, o le manua e siitia ai o tatou aafiaga o le tiga e ala i le faateleina o le lagona o le leai o ni mea e mafai ona maua mai i le vevela ma le masini. O lenei tulaga matautia, i se vaega, mai le gaosiga ma le faasaolotoina o le aufaasālalau kemisi mai le mea autu autu ma mai suauu e le o ni neura (mo se faataitaiga, fibroblasts, masini mast, neutrophils ma platelet) i le environment36 (Fig 3). O nisi vaega o le suplamotory soup (mo se faataitaiga, protons, ATP, serotonin poʻo le lipids) e mafai ona suia le faʻaogaina tuusao tuusaʻo saʻo e ala i le vaʻavaʻai ma laina eletise i luga ole fogaeleele, ae o isi (mo se faʻataʻitaʻiga, bradykinin ma le NGF) e fusifusia i gasegase metabotropic faʻatalanoa o latou aafiaga e ala i le faʻailoga lua-avefeʻau cascades11. O loʻo iai le tele o faʻagasologa alualu i luma i le malamalama i le faavae o le biochemistry o ia faiga faʻavae.

Extracellular Protons & Tissue Acidosis

O le gasegase o meaola i le lotoifale o se tali iloga o le togafitiga o le physiological i manuʻa, ma o le tikeri o tiga poʻo le le fiafia e fesoʻotai lelei ma le tele o le acidification37. Faʻaaogāina o le vailaʻau (pH 5) i le paʻu o loʻo faʻaalia ai le faʻaaogaina i le tolu po o le sili atu o polycodal nociceptors o loʻo faʻanofoina le nofoaga e talia ai le 20.

Telefoni & Molecular Faʻatinoina o le Paʻu

lē faʻatino

O le faʻaogaina o le tino e iloa ma faʻamatalaina ai le tele o vailaʻau faʻamalolo ma masini faʻapitoa faʻapea foʻi le faʻaleagaina o le siosiomaga ma le faʻaleagaina. A oʻo i le ogaoga, o nei fuamoa e maua ai se tiga tele, ma i le tulaga o manuʻa faʻaauau, o itu uma ma le totonugalemu o vaega o le auala o le tigā e faʻaalia ai le palasitisi, faʻamalosia le faʻamaonia o le tiga ma le gaosia o le gasegase. A faʻafaigofie e le palasititi ona faʻaleleia le puipuiga, e mafai ona aoga, ae pe a oʻo mai suiga, o le a ono tupu mai se tulaga tigaina o le tiga. O suʻesuʻega faʻasolosolo, suʻesuʻega faʻapitoa, ma suʻesuʻega faʻatekinisi o loʻo faʻavaeina ai le faʻaogaina o mea mole fualaau e maua ai le iloa, faʻamaonia, ma le faʻaogaina o fuamalie leaga e maua ai le tiga.

Folasaga: Faʻafeagai ma Faʻanoanoa Tumau

Ata 5. Spinal Cord (Tutotonu) Faʻalogoina

1. Glutamate / NMDA senitisi-faʻafeiloaʻiina.'I le mulimuli atu ai i le ogaoga o le faʻaosofia poʻo le tumau manuʻa, faʻagaoioia C ma le A? Neciceptors faʻasaʻolotoina le tele o neurotransmitters aofia ai dlutamate, vailaʻau P, calcitonin-gene fesoʻotaʻi peptide (CGRP), ma ATP, i luga o output neurons i lamina I o le papaʻu dorsal nifo (mumu). O se faʻaiuga, o NMDA lemu masani glutamate mauaina o loʻo i totonu o le postynaptic neuron mafai nei ona faʻailoaina, faʻateleina kalisiu intracellular, ma faʻagaoioia le anoanoa o kalisiu faʻamoemoeina ala faʻailo ma avefeʻau lona lua e aofia ai mitogen-faʻagaoioia protein kinase (MAPK), porotini kinase C (PKC) , protein kinase A (PKA) ma Src. Lenei cascade o gaioiga o le a faʻateleina ai le fiafia o le gaosiga o neura ma faʻafaigofieina le tuʻuina atu o tiga tiga i le faiʻai.
2. Faʻaleagaina.NI lalo o tulaga masani, taofiofia interneurons (lanumoana) faʻamalolo faifai pea GABA ma / poʻo glycine (Gly) e faʻaititia le fiafia o le lamina I output neu ma suia le faʻafitauli o tiga (taofiofi leo). Peitai, i le tulaga o manuʻa, o lenei taofi e mafai ona leiloa, ma mafua ai hyperalgesia. I se faʻaopopoga, disinhibition mafai mafai ai non-nociceptive myelinasi A? faʻapitoa aferents e faʻaaofia le tiga faʻasologa matagaluega pei o le masani ai le faʻamalosia o fualaʻau ua iloa nei o le tiga. Lenei tupu, i se vaega, ala i le disinhibition o excitatory PKC? faʻamatalaina interneurons i totonu lamina II.
3. Faʻatūina mai ole Microglial. Peripheral nerve injury faʻamalosia le tatalaina o ATP ma le chemokine fractalkine o le a faʻaosofia ai microglial sela. Ae maise lava, faʻagaoioia o purinergic, CX3CR1, ma Toll-pei taliaina i microglia (lanu viole) iʻuga i le faʻasaʻolotoina o le faiʻai-maua neurotrophic vaega (BDNF), lea e ala i le faʻagaoioia o TrkB talimalo faʻaalia e le lamina I output neu, faʻateleina le faʻaosofiaina o le fiafia ma faʻalauteleina tiga i le tali atu i uma le faʻatupuina leaga ma leaga (o lona uiga, hyperalgesia ma allodynia). Faʻagaoioia microglia faʻasaʻolotoina foʻi le toʻatele o cytokines, pei o le tumo nerosis mea? (TNF?), Interleukin-1? ma le 6 (IL-1?, IL-6), ma isi mea e mafua ai le faʻatauaina tutotonu.

O le Vailaʻau Matautia o le Inflammation

Peripheral sensitization e masani ona maua mai i le fulafula-fesoʻotaʻi suiga i le vailaʻau siʻosiʻomaga o le neura alava (McMahon et al., 2008). O le mea lea, o faʻalavelave faʻaleagaina e masani ona o faʻatasi ma le faʻaputuputuina o endogenous mea faʻasaʻoloto mai activated nociceptors poʻo leai-neural sela o loʻo nonofo i totonu pe faʻasolosolo i totonu o le manua vaega (aofia ai mast sela, basophils, platelets, macrophages, neutrophils, endothelial sela, keratinocytes, ma fibroblasts). Faʻatasi. nei mea taua, taʻua o le inflamulave sup, e fai ma sui o le tele o faʻailo mai mole mole, e aofia ai neurotransmitters, peptides (vailaʻau P, CGRP, bradykinin), eicosinoids ma isi lipids (prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, endocannabinoids), neurotrophins, cytokines , ma chemokines, faʻapea foi ma extracellular proteases ma proton. O le mea e mataʻina ai, o tagata e leai ni mea e faʻaalia ai le tasi poʻo le sili atu o mea e maua i luga o sela e mafai ona iloaina ma tali atu i nei mea taʻitasi o le pro-inflammatory poʻo le pro-algesic agents (Ata 4). O ia fegalegaleaiga faʻalauteleina le fiafia o le neura alava, ma faʻalauteleina ai lona mataala i le vevela po o le tago.

E le fesiligia o le auala e sili ona taatele i le faʻaitiitia o tiga faʻaleagaina e aofia ai le taofiofia o le faʻasinomaga poʻo le faʻaputuina o vaega o le supo inflammatory. E sili ona lelei le faʻataʻitaʻiina e ala i fualaau faʻamaʻi-anti-inflammatory, e pei ole aspirin poʻo le ibuprofen, lea e faʻaitiitia ai le tiga ma le vaʻaia e ala ile inhibiting cyclooxygenases (Cox-1 ma Cox-2) e aʻafia ai i le faʻasologa o prostaglandin. O le auala lona lua o le taofia o gaioiga a le soʻo o le inflammatory i le nociceptor. O iinei, tatou te faʻamaonia ai faʻataʻitaʻiga e maua ai se malamalamaaga fou i polokalama faʻaogaina o le faʻalauteleina o le tino, poʻo le a foi le faavae o togafitiga fou mo le togafitia o le tiga o le mumusu.

O le NGF atonu e sili ona lauiloa ona o lona tulaga o se mea e manaʻomia mo le ola ma le atinaʻeina o nifo faʻapitoa i le taimi o le embryogenesis, ae i le tagata matua, o le NGF e gaosia foi i le fausiaina o manuʻa manuʻa ma avea ai ma vaega taua o le supalamory soup (Ritner et al., 2009). I totonu o le tele o le telefoni feaveaʻi, o le NGF e galue tuusaʻo i le peptideric C fiber nociceptors, lea e faʻaalia ai le maualuga o le NGF tyrosine kinase receptor, TrkA, faʻapea foi ma le suiteni laʻititi o le neurotrophin receptor, p75 (Chao, 2003, Snider ma McMahon, 1998). O le NGF e maua ai le loloto o le hypersensitivity i le vevela ma le faʻaleleia o masini e auala atu i auala faʻapitoa faaletino. I le taimi muamua, o gaoioiga a le NGF-TrkA e faʻagasolo i luga o auala ala faʻataʻitaʻiga, e aofia ai le phospholipase C (PLC), protein kinate activated protein kinase (MAPK), ma le phosphoinositide 3-kinase (PI3K). O lenei mea e mafua ai le malosi o le faʻaogaina o polotini i le pusa o le nociceptor terminal, aemaise lava le TRPV1, e oʻo ai i se suiga vave i le telefoni feaveaʻi ma le lagona o le vevela o amio (Chuang et al., 2001).

Tusa lava poʻo le a latou pro-nociceptive auala, faʻalavelave i le neurotrophin poʻo le cytokine signaling ua avea ma sili taua metotia mo le faʻatonutonu faʻamaʻi afaina pe mafua ai tiga. Ole auala taua e aofia ai le poloka o le NGF poʻo le TNF-? gaioiga ma le faʻavaivaia vailaʻau. I le tulaga o le TNF- ?, o lenei sa aoga tele i le togafitia o le tele o faʻamaʻi autoimmune, e aofia ai rheumatoid gugu, e mafua ai le faʻaititia o faʻaititia o laʻau uma faʻaleagaina ma faʻatasi ai ma hyperalgesia (Atzeni et al., 2005). Talu ai o gaioiga autu a le NGF i luga o le tagata matua nociceptor e tupu i le faʻatulagaina o le mumū, o le lelei o lenei auala o le o le hyperalgesia o le a faʻaititia e aunoa ma le aʻafia lagona masani tiga. Ioe, aneti-NGF vailaʻau o loʻo i ai nei i falemaʻi faʻataʻitaʻiga mo togafitiga o mumusu tiga syndromes (Hefti et al., 2006).

Glutamate / NMDA Receptor-Mediated Sensitization

O le tiga matuia e faʻamaonia i le faʻamalolo o le glutamate mai le ogatotonu tutotonu o tagata e leai ni mea e maua ai le gaosiga, faia gaioiga faʻasolosolo faʻasolosolo (EPSCs) i le lona lua faʻasologa faʻasolosolo faʻamau. O lenei mea e mafua mai i le faʻatoagaina o le AMPA postsynaptic ma le kainate subtypes o lipotropic glutamate receptors. O le aotelega o le EPSC i lalo ifo o le laʻasaga i le postsynaptic neuron o le a iu lava ina maua ai le gaioiga e mafai ona faʻataina ma le faʻasalalau atu o le savali o le tiga i le maualuga o laina uumi.

O isi suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai o suiga i le neo suʻesuʻe, lava ia, e saofaga i le faagasologa o le initaneti. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le gasegase o gasegase lautele o loʻo faʻatautaia ai le K + - Cl-trans-conveyor KCC2, lea e taua mo le tausisia masani o K + ma Clients i luga o le memblas plasma (Coull et al., 2003). Ole laʻititi ole KCC2, lea o loʻo faʻaalia ile lamina I fuainumera, e maua ai se suiga i le Client gradient, e pei o le faʻasagaina o le GABA-A e talia faʻamaonia, nai lo le hyperpolarize o le lamina o loʻo oʻu vaʻaia. O lenei mea, o le a faʻaleleia atili ai le faʻalavelave ma faʻalauteleina ai le tigā. O le mea moni, faʻafefe o vailaʻau faʻasolosolo poʻo le siRNA-faʻasaʻoina le solivaʻaina o le KCC2 i le rat e mafua ai le faʻaaogaina o masini.

punaoa:

Aisea e tiga ai loʻu tauau? O se toe iloiloga o le neuroanatomical and biochimique base of pain of the shoulder

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Faʻatonuga Faʻapitoa ma Mataʻupuʻu o Paʻu

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1, ma David Julius3

1Department of Anatomy, Iunivesite o Kalefonia, San Francisco 94158

2Department of Molecular and Cell Biology, Iunivesite o Kalefonia, Berkeley CA 94720 3Department of Physiology, University of California, San Francisco 94158

Faʻaoga mole masini o le leai o se mea

David Julius * & Allan I. Basbaum

* Matagaluega o Cellular and Molecular Pharmacology, ma �Matagaluega o Anatomy ma Physiology ma WM Keck Foundation Center mo Integrative Neuroscience, Iunivesite o Kalefonia San Francisco, San Francisco, Kalefonia 94143, ISA (i-meli: julius@socrates.ucsf.edu)