O tino o le Ketone e faia e le ate ma faʻaaogaina o se malosiʻaga pe a le maua gofie le suka i le tino o le tagata. O tino autu ketone e lua o le acetoacetate (AcAc) ma le 3-beta-hydroxybutyrate (3HB), ae o le acetone o le lona tolu ma sili atu ona tele, ketone tino. Ketones e masani ona i ai i le toto ma o latou maualuga faʻateleina i le taimi o le anapogi ma faʻaʻumiʻumi faamalositino. ''Ketogenesis o le metotia o meaola e mafua mai ai meaola e maua ai tino o le ketone e ala i le malepelepe o gaʻo gaʻo ma gasegase amene ketogenic.
O tino o Ketone e masani ona gaosia i le mitochondria o fiva ate. O le ketogenesis e tupu pe a maualalo le kulūkose i totonu o le toto, aemaise lava pe a uma isi faleoloa gaʻo gaʻo, e pei o le glycogen, ua vaivai. O lenei masini e mafai foi ona tupu pe a le lava le insulin. O le gaosia o tino o le ketone e amataina ai le faʻaaogaina o le malosi lea e teuina i totonu o le tino o le tagata e pei o gaʻo susu. O le ketogenesis e tupu i totonu o le mitochondria lea e tutoatasi ai le tulafono.
Mataupu
lē faʻatino
O le metabolism o le Ketone o se pona tutotonu i le physiological homeostasis. I lenei iloiloga, tatou te talanoaina pe faapefea ona avea le ketones ma mea lelei e faʻafetaui lelei ai le gaioiga o le gaioiga e mafai ai ona faʻamalosia le gaioiga o le okeni ma le totoga i le fesuisuiai o meaʻai ma puipuia mai le afaina ma le manua i le tele o polokalama o okeni. E masani ona vaʻavaʻai o ia o soʻo se mea e faʻaaoga ai le gaʻo, o mea o loʻo faʻamaonia i le taimi nei e faʻamaonia ai le taua o tino o le ketone e avea o ni tagata faufautua taua ma faʻamaonia pe a tele meaʻai. Faʻapitoa i se lisi o faʻamatalaga togafitiga faʻapitoa mo faʻamaʻi o le faʻalavelave o le tino, o loʻo i ai avanoa mo le tino o le ketone i le kanesa, e pei o le manaia o le puipuiga i totonu o le loto ma le ate, tatala ai togafitiga faʻapitoa i le gasegase e aʻafia ma le maʻi fatu. O fefinauaiga i le ketone metabolism ma le faailoilo ua talanoaina ina ia faalelei ai le masaniga masani masani ma iloiloga i aso nei.
faʻatomuaga
O tino o le Ketone o se mea taua tele metabolic fuel source mo vaega uma o le ola, eukarya, siama, ma archaea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). O le Ketone body metabolism i tagata ua faʻaaogaina e faʻatumu le faiʻai i taimi o vaitau o le le lava o mea taumafa. O tino o le Ketone e soʻosoʻo faʻatasi ma ala taua o le mammalian metabolic ala e pei o le? -Oxidation (FAO), le tricarboxylic acid cycle (TCA), gluconeogenesis, de novo lipogenesis (DNL), ma le biosyntesis o sterols. I mammals, ketone tino e gaosia tele i le ate mai FAO-maua acetyl-CoA, ma latou aveina atu i extrahepatic aano mo faʻaaogaina oxidation. O lenei physiology maua ai se isi suauʻu e faʻaopopoina e vaitaimi pupuʻu o le anapogi, lea e faʻateleina ai le maua o le gaʻo gaʻo ma faʻaitiitia ai le mauaina o le gaʻo (Cahill GF Jr, 2006; McGarry ma Foster, 1980; Robinson ma Williamson, 1980). O le ketone body oxidation ua avea ma taua tele i le aofaʻi atoa o le mammalian metabolism i totonu o le tino o le tino i totonu o le tele o tulaga o le tino, e aofia ai le anapogi, fiaaai, o le taimi e fananau mai ai, faʻamalositino, maʻitaga, ma le tausisi i le maualalo o meaʻai o le gaʻo. Faʻasalalau tuʻufaʻatasiga o tino o le ketone tino i tagata matutua soifua maloloina e masani ona faʻaalia oscillations circadian i le va o le 100-250 M, tulaʻi i le ~ 1 mM pe a maeʻa faʻamalositino umi poʻo le 24h o le anapogi, ma mafai ona faʻaputuputuina i le maualuga o le 20 mM i faʻamaumauga tulaga pei o diabetic ketoacidosis ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson ma Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). O le ate o le tagata e oʻo atu i le 300 g tino o le ketone i aso taʻitasi (Balasse ma Fery, 1989), lea e fesoasoani i le va o le 5-20% o le aofaʻi o tupe faʻaalu i le fafagaina, anapogi, ma le fia 'aʻai setete (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).
O suʻesuʻega talu ai nei o loʻo faʻaalia ai tulaga taua mo tino o le ketone i le mamanu o le masima, homeostasis, ma le sainia i lalo o le tele o ituaiga o mea faʻapitoa ma le faʻaleagaina. E ese mai i le avea ma suālaʻau malosi mo vevela faʻapitoa e pei o le faiʻai, fatu, poʻo le musika o le skeletal, o tino o le ketone o ni mea taua e avea o ni tagata faufautua faʻamaonia, avetaavale o le palatini fesuiaiga o faaliliuga (PTM), ma tagata faʻalaulelei o le mumū ma le atuatuvale. I lenei iloiloga, matou te tuʻuina atu faʻamatalaga faʻavaomalo ma faʻaonapo nei e uiga i matafaioi a le tino o le ketone ma a latou metabolism.
Vaaiga Aoao i le Ketone Body Metabolism
O le fua faatatau o le hepatic ketogenesis e pulea e le faʻasologa o faʻasologa o fesuiaʻiga o meaola ma meaola na suia o gaʻo. Peraimeri faʻatonutonu aofia ai lipolysis o gaʻo gaʻoa mai triacylglycerols, felauaiga i ma luga o le hepatosit plasma membrane, aveina i mitochondria ala carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), le? -Oxidation liʻo, TCA taamilosaga gaioiga ma vavaega faʻatulagaina, redox ono, ma le hormonal faʻatonutonu o nei gaioiga, sili ai le glagagon ma le inisalini [iloiloina i (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Dili et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry ma Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. O le ketogenesis masani o loʻo vaʻaia o se auala e faʻamama ai vai, o fea? -Oxidation-maua acetyl-CoA sili atu citrate synthase gaioiga ma / poʻo oxaloacetate avanoa mo faʻamafanafanaga e fausia ai citrate. Tolu-carbon intermediates faʻaalia anti-ketogenic gaioiga, masalo e mafua mai i lo latou gafatia e faʻalauteleina le oxaloacetate vaitaʻele mo acetyl-CoA taumafaina, ae o le hepatic acetyl-CoA faʻatasi naʻo le faʻatatauina le fuafuaina ketogenic fua (Foster, 1967; Rawat ma Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). O le faʻatonutonuina o ketogenesis e ala i le hormonal, transcriptal, ma post-translational mea na tutupu faʻatasi e lagolagoina ai le manatu e faʻapea o le molelaula metotia o le faʻatumuina lelei o le ketogenic rate o loʻo tumau pea le malamalama lelei i ai (vaʻai Tulafono Faʻatonu o le HMGCS2 ma SCOT / OXCT1).
O le Ketogenesis e tupu muamua i le hepatic mitochondrial matrix i fua faʻatusatusa i le aofaʻi o gaʻo ova. I le maeʻa ai o felauaiga o filifili acyl i luga atu o mitochondrial membrane ma le? -Oxidation, o le mitochondrial isoform o le 3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2) na faʻatupuina le mafuaʻaga faia le faʻamalosia o acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) ma acetyl-CoA e fausia ai le HMG-CoA (Ata 1A). O le HMG-CoA lyase (HMGCL) o loʻo vaeluaina le HMG-CoA e faʻasaʻoloto ai le acetyl-CoA ma le acetoacetate (AcAc), aʻo le mea mulimuli ua faʻaititia i le d -? - hydroxybutyrate (d-? OHB) e le mospchondrial-dependant phosphatidylcholine d-? OHB dehydrogenase ( BDH1) i le NAD + / NADH-fesoʻotaʻi latalata-paleni tali (Bock ma Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). O le BDH1 paleni paleni faʻamalieina d-? OHB gaosiga, ae o le fua faʻatatau o AcAc / d-? OHB ketone tino e tuʻusaʻo faʻatusatusa i mitochondrial NAD + / NADH vaevaega, ma faʻapea BDH1 oxidoreductase gaioiga faʻafetaui mitochondrial redox mafai (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc mafai foi ona aunoa decarboxylate i le acetone (Pedersen, 1929), o le mafuaʻaga o manogi manogi i tagata o loʻo mafatia i le ketoacidosis (ie, atoa serum ketone tino> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6,? OHB pKa 4.7). O auala e feaveaʻi ai tino o le ketone i le isi itu o le mitochondrial membrane e le o iloaina, ae o le AcAc / d-? OHB e faʻasaʻoloto mai sela e ala i le monocarboxylate transporters (i mammals, MCT 1 ma le 2, e taʻua foi solute carrier 16A aiga tagata 1 ma 7) ma felauaʻi i le faʻasolo atu i sela faʻapitoa mo vailaʻau faʻamamaina (Cotter et al., 2011; Halestrap ma Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Ole faʻatauaina ole faʻasologa o tino ole ketone e maualuga atu nai lo mea o loʻo iai i le soʻoga faʻaletino (Harrison ma Long, 1940) o loʻo faʻailoa mai ai tino o le ketone o loʻo feaveaʻia i lalo ole nofoaga faʻatuputeleina. Leiloa-o-gaioiga fesuiaʻiga i le MCT1 e fesoʻotaʻi ma le oso fua o le ketoacidosis, o loʻo fautua mai ai o se taua tele i le ketone o loʻo faʻaulu mai.
Seʻi vagana ai le ono suia o tino o le ketone i le leai o le oxidative fates (tagai Non-oxidative metabolic fates of ketone tino), ua le maua e le hepatocytes le mafai e faʻamalosi tino o le ketone latou te gaosia. O tino o le ketone na synthesized de novo e le ate o (i) catabolized i mitochondria o extrahepatic aano i le acetyl-CoA, lea e avanoa i le taamilosaga a le TCA mo le faʻamamaina o le tino (Fig 1A), (ii) faʻasolosolo atu i le lipogenesis poʻo le syntol synt synt pathway ( Ata 1B), poʻo le (iii) faʻamaʻimau i le miaga. I le avea ai o se suauʻu malosi, o tino o le ketone o loʻo mataala i le fatu, auivi o le auivi, ma le faiʻai (Balasse ma Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). O le Extrahepatic mitochondrial BDH1 na mafua ai le tali muamua a le? OHB oxidation, faʻaliliuina i tua AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). O le cytoplasmic d-? OHB-dehydrogenase (BDH2) ma naʻo le 20% faʻasologa faʻasolosolo i le BDH1 e maualuga le Km mo tino o le ketone, ma e iai foʻi sona sao i le homeostasis uʻamea (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . I extrahepatic mitochondrial matrix, AcAc e faʻagaoioia i le AcAc-CoA e ala i le fesuiaiga o le CoA-lagona mai le succinyl-CoA i se tali na faʻatupuina e se tulaga ese mammalian CoA transferase, succinyl-CoA: 3-oxoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; faʻamauina e le OXCT1), e ala ile latalata atu i le paleni o tali. O le maua fua malosiaga faʻatuina e hydrolysis o AcAc-CoA e sili atu nai lo succinyl-CoA, fiafia AcAc faʻavae. O le mea lea o le ketone body oxidative flux e tupu ona o le tele o gaioiga: o le tele o sapalai o le AcAc ma le vave taumafaina o le acetyl-CoA e ala i le citrate synthase e fiafia i ai AcAc-CoA (+ succinate) faʻatulagaina e le SCOT. E maitauina, e ese mai i le suka (hexokinase) ma gaʻo gaʻo (acyl-CoA synthetases), o le faʻagaoioia o tino o le ketone (SCOT) i totonu o se ituaiga oxidizable e le manaʻomia le faʻafaigaluegaina o ATP. O le suia AcAc-CoA thiolase tali atu [catalyzed e soʻo se tasi o le fa mitochondrial thiolases faʻailoaina e le ACAA2 (faʻavasegaina o le enzyme taʻua o T1 poʻo le CT), ACAT1 (faʻanumeraina T2), HADHA, poʻo HADHB] maua ai ni molemole se lua o acetyl-CoA, lea e ulufale i le taʻamilosaga TCA (Hersh ma Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). I taimi o ketotic state (ie, total serum ketones> 500 M), o tino o le ketone e avea ma fesoasoani taua i le faʻaaluina o le malosiʻaga ma e faʻaaogaina i totonu o sela e oʻo i le taimi e oʻo mai ai le faʻamamaina o le okesene (Balasse et al., 1978; Balasse ma Fery, 1989 ; Edmond et al., 1987). O se vaega laʻititi o tino o le ketone na maua mai i le ate e mafai ona fuaina vave i le miaga, ma le faʻaaogaina ma le toe faʻaaogaina o fua e le fatugaʻo e faʻatatau i le faʻasalalauina o faʻasologa (Goldstein, 1987; Robinson ma Williamson, 1980). I le vaitaimi o le ketotic state (> 1 mM i le plasma), o le ketonuria o se tusitala faʻasolosolo o le ketosis, e ui lava o le tele o suʻesuʻega o le tino o le ketone tino e maua ai AcAc ae leai? OHB (Klocker et al., 2013).
Ketogenic Substrates ma o latou Aafia i le Hepatocyte Metabolism
O mea faʻapipiʻi ketogenic e aofia ai gaʻo gaʻo ma amino acids (Fig. 1B). O le faʻamaʻi o le amino acids, aemaise lava leucine, e gaosia ai le 4% o tino ketone i le post-absorption (Thomas et al., 1982). O le mea lea, o le acetyl-CoA e mafai ona maua mai ai tino o le ketones e mafua mai i gaʻo gaʻo, aua o taimi o le setete o le a maualalo ai le carbohydrate, o le pyruvate e ulufale atu i le taamilosaga TCA i le kapaticisia, e pei o le anaplerosis, o le carboxylation carboxylation ATP-oxaloacetate (OAA), poʻo le malate (MAL), ae le o le oxidative decarboxylation i acetyl-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991, Merritt et al., 2011). I totonu o le ate, glucose ma pyruvate e saofagā ai i le faʻataunuʻu, e tusa lava pe sili atu le maualuga o le decarboxylation i acetyl-CoA (Jeoung et al., 2012).
Acetyl-CoA o loʻo faʻaaogaina nisi o matafaioi e aofia i le gasegase o le gataifale i tua atu o le ATP e ala i le faʻamaʻiina o le tino (silasila foi i le tuufaatasia o le metabolism body, modification post translation, ma le physiology cell). O le Acetyl-CoA na faʻaaogaina ai le (i) pyruvate carboxylase (PC), ma faʻagaoioia ai se masini e pulea ai le metabolic lea e faʻamalosia ai le ulufale atu o metabolites i le taamilosaga TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) ma (ii) pyruvate dehydrogenase kinase, lea e phosphorylaina ma inhibits pyruvate dehydrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), ma atili ai ona faʻaleleia le tafe o le pyruvate i le taamilosaga TCA e ala i le anaplerosis. E le gata i lea, o le cytoplasmic acetyl-CoA, o lona vaitaele ua faateleina i auala e faaliliuina ai mitochondrial acetyl-CoA i metabolites transportable, e taofia ai le oxidation o le gaʻo: Acetyl-CoA carboxylase (ACC) e faʻamalosia ai le liua o le acetyl-CoA i le Malonyl-CoA, le substitution lipogenic ma le inhibitors o le mitochondrial CPT1 [toe iloiloina i (Kahn et al., 2005, McGarry ma Foster, 1980)]. O le mea lea, o le mitochondrial acetyl-CoA pool e lua e faatonutonuina ma e faatonutonuina e ala i le auala o le ketogenesis, lea o loo tusia ai vaega taua o le metabolism.
Faʻasologa ole Metabolic Fates o le Ketone Body
O le mafuaʻaga sili ona maualuga o ketones na maua mai i le ate o le faʻamaʻi faʻamaʻi faʻalavelave faʻalagolago i le SCOT. Ae peitai, o le AcAc e mafai ona auina ese atu mai le mitochondria ma faʻaaogaina i ala faʻapitoa e ala i le liua i le AcAc-CoA e se tali ATP-faʻalagolagoina e le cytoplasmic acetoacetyl-CoA synthetase (AACS, Fig 1B). O lenei auala o loʻo galue i le taimi o le atinaʻe o faiʻai ma i le lacting mammary gland (Morris, 2005, Robinson ma Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). O le AACS o loʻo faʻaalia manino i le tino o le tino, ma o le osteoclastes ua faʻagaoioia (Aguilo et al., 2010, Yamasaki et al., 2016). Cytoplasmic AcAc-CoA e mafai ona taitaia e le cytosolic HMGCS1 agai i le biosynthesis o le sterol, pe kilia e le lua o le thiolases cytoplasmic to acetyl-CoA (ACAA1 ma ACAT2), carboxylated to Malonyl-CoA, ma saofagā i le synthesis o gaʻo gaʻo (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983, Webber ma Edmond, 1977).
E ui e le o faʻamautuina le taua o le tino, ketones mafai ona avea ma substrates anabolic e oʻo lava i le ate. I faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻi, AcAc mafai ona saofaga i le sili atu ma le afa o le faʻatoa lipotia synthesized lipid, ma e oʻo atu i le 75% o fou synthesized cholesterol (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Talu ai o le AcAc e mafua mai i le le atoatoa o le gaʻo oxidation gaʻo, o le agavaʻa o le AcAc e fesoasoani ai i le lipogenesis in vivo o lona uiga o le hepatic leai se aoga uila, lea e mafai ai ona faʻaaogaina ketones gaʻo mo gaosia lipid, o se manatu e taua lona tino e manaʻomia ai faʻataʻitaʻiga faʻamaoniga, ae mafai ona tautua matafaioi fetuʻunaʻi pe le fetaui lelei (Solinas et al., 2015). AcAc avidly sapalai cholesterogenesis, ma le maualalo AACS Km-AcAc (~ 50 M) fiafia AcAc faʻagaoioia e oʻo lava i le fafagaina setete (Bergstrom et al., 1984). O le taua o le cytoplasmic ketone metabolism na fautuaina i muamua kiole embryonic neurons ma i le 3T3-L1 na maua-adipocytes, ona o le AACS knockdown na faʻaleagaina ai le tuʻueseeseina o ituaiga sela (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). O le tuʻumuliina o AACS i isumu i vivo na faʻaititia ai le serum cholesterol (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, o le master transcriptal regulator o le kolisi biosynthesis, ma le peroxisome proliferator o loʻo faʻatagaina le mauaina o le receptor (PPAR) -? o le AACS transcriptional activators, ma faʻatonutonu lona tusiga i le taimi o le neurite development ma i le ate (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). A faʻatasia, o le cytoplasmic ketone body metabolism atonu e taua i filifiliga filifilia poʻo faʻamaʻi talaʻaga masani, ae le lava e lafoai tino o le ketone na maua mai i le ate, e pei o le tele o le hyperketonemia e tupu i le faʻatulagaina o le filifilia faʻaleagaina o le muamua oxidative taunuuga e ala i le leiloa o gaioiga suiga. ia SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).
Tulafono Faatonutonu o le HMGCS2 ma le SCOT / OXCT1
O le eseesega o se mitochondrial mai le gutu o loʻo fesuiai ai le cytosolic HMGCS na tupu vave i le vailaʻau o le vertebrate e mafua mai i le manaʻoga e lagolago le ketogenesis o le hepatic i ituaiga e maua ai le maualuga maualuga o le mafaufau i fua o le mamafa o le tino (Boukaftane et al., 1994, Cunnane ma Crawford, 2003). O le faʻaleagaina faʻaleagaina o le HMGCS2 faʻaogaina i tagata e mafua ai le faʻaaogaina o hypoglycemia (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). O le malosi o le HMGCS2 e faʻapipiʻiina i le hepatocytes ma le epithelium colonic, ma o ona faʻamatalaga ma le enzymatic gaoioiga e faʻapipiʻiina e ala i le tele o auala (Mascaro et al., 1995, McGarry ma Foster, 1980, Robinson ma Williamson, 1980). E ui lava o le atoaga o tulaga o le physiological lea e aafia ai le HMGCS2 e manaʻomia ai le faʻateleina o le maualuga, o lona faʻamatalaga ma / poʻo le gaoioiga e faʻatulafonoina i le amataga o le tausaga, matutua, maʻisuka, matelaina poʻo le inuina o meaai ketogenic (Balasse ma Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard et al., 1992, Hegardt, 1999, Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). I le fetus, methylation o le 5's flanking region of Hmgcs2 gene inversely correlates with its transcript, and is partered reverse ina ua fanau mai (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Dili et al., 2015; Ferre et al ., 1983). E pei foi o le Bdh1 o le hepatic, o loo faaalia ai se ata o le atinae o le tuputupu aʻe, e siitia mai i le fanau mai i le fausiaina o pepe, ma e aʻafia foi e le meaai o le ketogenic i se mea e tupu ai le fibroblast (FGF) -21-faalagolago (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). O le ketogenesis i mammals e sili ona tali atu i le inisalini ma le glucagon, o le taofiofia ma le faʻamalosi, taʻitasi (McGarry ma Foster, 1977). O le inisalini e taofia ai le lipolysis o le tino, ma aveesea ai le ketogenesis o lona tulaga, ao faateleina le glucagon i le ketogenic e ala i se aafiaga tuusao i le ate (Hegardt, 1999). O le Hmgcs2 transcription e faaosofia e le tokhead o le tusiga o le fox FOXA2, lea e taofia e ala i le inisalini-phosphatidylinositol-3-kinase / Akt, ma o loo faatosinaina e le glucagon-cAMP-p300 signals (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990, Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) faʻatasi ai ma lona faʻataʻitaʻiga, FGF21 (Badman et al., 2007) faʻamalosia foi Hmgcs2 faʻaliliuga i le ate i le taimi o le fia 'aʻai poʻo le faʻatautaia o ketogenic diet (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ). Induction o le PPAR? ono tupu ae le i suia le fetal i le neonatal physiology, a o le FGF21 faʻagaoioia e ono fiafia i ai i le amataga o le neonatal vaitaimi ala? OHB-faʻatulagaina taofia o le histone deacetylase (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (mamalia faʻataʻitaʻiga o le rapamycin faigata 1) faʻalagolago faʻalagolago o le PPAR? gaioiga transcriptal o se faʻatonutonu autu foi o le Hmgcs2 gene expression (Sengupta et al., 2010), ma le ate PER2, o le master circadian oscillator, faʻatonutonu le faʻatonutonuina Hmgcs2 faʻaaliga (Chavan et al., 2016). Talu ai nei mea na maitauina ai o le faʻaopoopoina o le tumo-na faʻaosoina interleukin-6 faʻaleagaina ketogenesis ala PPAR? taofiofia (Flint et al., 2016).
O le HMGCS2 enzyme activity e faʻatulafonoina e ala i le tele o PTMs. O le HMGCS2 serine phosphorylation na faʻaleleia lona gaioiga i vitro (Grimsrud et al., 2012). O le HMGCS2 o loʻo faʻasaina ma le puipuia mai le succinyl-CoA ma le succinylation o le lysine (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999, Lowe and Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). O le faʻamalosiina o HMGCS2, HMGCL, ma BDH1 lysine toega i le mitochondria o le tino mapatai e taulai i le NAD + e faalagolago i le deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). O le HMGCS2 o loʻo faʻaleleia atili e le SIRT3 lysine deacetylation, ma e ono mafai ona faʻatautaia e le crosstalk i le va o le acetylation ma le faʻamalosia le gaoioiga HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). E ui i le mafai gafatia o nei PTM e faʻatautaia HMGCS2 Km ma Vmax, o fesuiaiga o nei PTM e leʻi maeʻaina ma vaʻaia ma e leʻi faʻamaonia e avea ma avetaʻavale masini o le ketogenesis i vivo.
O le SCOT o loʻo faʻaalia i mamanu uma o mammalia e aofia ai mitochondria, sei vagana ai ia hepatocytes. O le taua o le SCOT gaoioiga ma le ketolysis na faʻaalia i totonu o SCOT-KO maunu, lea na faʻaalia ai le faʻasalaga o le toniga ona o le hypoglycemia hyperketonemia i totonu o le 48h ina ua mavae le fanau mai (Cotter et al., 2011). Ole gau o le SCOT i neurons poʻo skeletal myocytes e faʻalavelave ai faʻafitauli faʻafitauli i le taimi o le matelaina ae e le o se mea leaga (Cotter et al., 2013b). I le tagata, o le faaletonu o le SCOT e vave maua i le olaga ma le ketoacidosis ogaoga, e mafua ai le leisa, vomiting, ma coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987, Snyderman et al., 1998; Tildon ma Cornblath, 1972). E itiiti lava le lauiloa i le telefoni feaveaʻi e uiga i le konekarate o le geneot and gene protein expression. Oxct1 mRNA expression ma le SCOT protein ma le gaioiga ua faaitiitia i tulaga o ketotic, atonu e auala atu i auala e faalagolago i le PPAR (Fenselau ma Wallis, 1974, Fenselau ma Wallis, 1976, Grinblat et al., 1986, Okuda et al., 1991; Turko et al ., 2001; Wentz et al., 2010). I le ketoacidosis o le maʻisuka, o le faʻasologa i le va o le ketogenesis o le hepatic ma le faʻamaʻi faʻamaʻi faʻasalaga e oʻo i le faʻalavelave ona o le faaleagaina o le SCOT. O le faʻaalia o le inisalini tutoatasi (transmitter glucose) (GLUT1 / SLC2A1) i cardiomyocytes e faʻalavelaveina ai foi le faʻamaoniga o le Oxct1 ma faʻaitiitia ai le faʻamaʻiina o le ketones i le faʻavae o le ketotic (Yan et al., 2009). I le ate, o le Oxct1 mRNA o loʻo faʻamalosia e le microRNA-122 ma le histone methylation H3K27me3 o loʻo manino i le taimi o le suiga mai le fetal i le taimi fou (Thorrez et al., 2011). Ae peitaʻi, o le taofiofia o le faʻamaʻi Oxct1 faʻamaʻi i le vaitaimi o le postnatal e matua afaina i le aveeseina o le Oxct1-faʻaalia o tuatusi hematopoietic mai le ate, nai lo le leiloa o le Igilisi Oxct1 na i ai muamua i le hepatocytes. O le mea moni, o le faʻamatalaga o le Oxct1 mRNA ma le SCOT i faʻamaʻi vaʻaiati eseese e matua maualalo (Orii et al., 2008).
Ole faʻatonutonuina ole SCOT e PTMs. O le enzyme e hyper-acetylated i faiʻai o SIRT3 KO isumu, o loʻo faʻaalia ai foi le faʻaititia o le AcAc faʻalagolago i le acetyl-CoA (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Ole faʻatumuina ole faʻaaogaina ole tyrosine residu o le SCOT e faʻamalosia ai foi lana gaioiga, lea na lipotia mai i fatu o ma isumu ituaiga suka isumu (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). I se faʻaeseesega, o le tryptophan residue nitration o loʻo faʻaopopoina ai le gaioiga a le SCOT (Br g re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Molecular auala o totoe-faʻapitoa nitration poʻo de-nitration fuafuaina e faʻatulagaina SCOT gaioiga ono i ai ma manaʻomia elucidation.
Feeseeseaiga i le Extrahepatic Ketogenesis
I mamalia o le totoga muamua o le ketogenia o le ate, ma naʻo hepatocytes ma sela epithelial sela e faʻaalia tele ai le mitochondrial isoform o HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry ma Foster, 1980; Robinson ma Williamson, 1980) . Anaerobic siama faʻafefeteina o laʻau polysaccharides maua butyrate, lea e mitiia e kolonositos i mammalians mo faʻamamaina oxidation po o ketogenesis (Cherbuy et al., 1995), lea e mafai ona faia se sao i le faʻaeseesega o le kolositita (Wang et al., 2016). E le aofia ai sela ole epithelial sela ma hepatocytes, ua toeititi lava toesea le HMGCS2 ile toeititi o isi sela susu, ae ole faʻamoemoe ole ketogenesis faʻafaʻatele na faʻatupuina i sela tuma, astrocytes ole ogatotonu sisitema, fatuga, pancreatic? sela, retinal pigment epithelium (RPE), ma e oʻo lava i le auivi musele (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). Ectopic HMGCS2 na maitauina i tino e leai se neti ketogenic gafatia (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), ma le HMGCS2 o loʻo faʻaalia i le lumanaʻi ketogenesis-tutoʻatasi -moonlighting gaioiga, e aofia ai totonu o sela sela (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).
Soʻo se vailaʻau faʻasili e faʻaaogaina le okesene o tino o le ketone e iai foʻi le avanoa e faʻaputuputu ai tino o le ketone e ala ile HMGCS2 tutoʻatasi auala (Fig. 2A). Ae ui i lea, e leai se extrahepatic aʻa o loʻo tumau ai le faʻatonuina o le tino ketone i luga o le taamilosaga (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison ma Long, 1940), faʻamalamalamaina o tino ketone o loʻo feaveaia i lalo faʻasologa gradient ala MCT1 / 2-faʻamoemoe auala. Tasi metotia o le foliga mai extrahepatic ketogenesis ono ono atagia mai le faʻaleagaina o le ketone oxidation. Faʻamatalaga faʻaopopo ono mafai ona paʻu i totonu ole malo ole ketone. Muamua, de novo ketogenesis ono tupu e ala i le toe faʻafouina o gaioiga o le thiolase ma le SCOT (Weidemann ma Krebs, 1969). Afai o le faʻatulagaina o le acetyl-CoA e maualuga tele, o tali masani e nafa ma le AcAc oxidation e faʻagaioia i le itu i tua (GOLDMAN, 1954). O le lona lua auala e tupu pe a? -Oxidation-mafuaʻaga vavalalata faʻaputuputuina ona o le TCA taamilosaga fagu, AcAc-CoA liua i l-? OHB-CoA e ala i se tali faʻataʻitaʻiina e mitochondrial 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, ma atili ai i le 3-hydroxybutyryl CoA deacylase to l-? OHB, lea e le mafai ona iloa e le tele spectrometry poʻo le resonance spectroscopy mai le physiological enantiomer d-? OHB (Reed ma Ozand, 1980). l-? OHB mafai ona chromatographically poʻo enzymatically iloga mai d-? OHB, ma o loʻo iai i extrahepatic aano, ae le o le ate poʻo le toto (Hsu et al., 2011). Hepatic ketogenesis e faʻatupuina na o d-? OHB, naʻo le pau le mea e faʻapea o le BDH substrate (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed ma Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). O le lona tolu HMGCS2-tutoʻatasi auala gaosia d-? OHB ala amino acid catabolism, aemaise lava o leucine ma lysine. O le lona fa metotia e naʻo le aliali mai ona e mafua mai i se igoa igoa ma o lea ua faʻaigoaina o le pseudoketogenesis. O lenei mea e mafua mai i le fesuiaʻiga o tali a le SCOT ma le thiolase, ma e ono mafua ai le soona faʻatauaina o le tino o le tino o le ketone ona o le faʻatamaia o le isotopic o le ketone body tracer i extrahepatic tissue (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Ae ui i lea, o le pseudoketogenesis e ono le amanaʻiaina i le tele o tulaga (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). A skema (Fig. 2A) faʻailoa mai se aoga auala e apalai ai a o mafaufauina maualuga le aano o le faʻamalosia tulaga faʻatauaina o ketones.
Talu ai nei na maua ai e le fatuga se faʻalogo e pei o le ono avea ma ketogen okeni. I le tele o setete, o le fatugaʻo o se upega faʻatau o tino o le ketone na maua mai i le ate, excreting pe reabsorbing ketone tino mai le tafe toto, ma fatugaʻo e masani lava e le o le net ketone body generator or concentrator (Robinson ma Williamson, 1980). O tusitala o se suʻesuʻega masani na faʻamaeʻaina e faʻapea o le ketogenesis laiti o le fatugao na faʻatulagaina i se faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga e leʻi faʻatinoina (Weidemann ma Krebs, 1969). Talu ai nei, na maua ai le ketogenesis Fatugao i le maʻisuka ma le autophagy le lava o isumu, ae e foliga mai o le tele-okeni suiga i metabolic homeostasis suia integrative ketone metabolism ala i sao i luga o le tele o totoga (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). O se tasi o faʻasalalauga talu ai nei na fautuaina ai le ketogenesis Fatugaʻo o se puipuiga auala mai ischemia-reperfusion manuʻa i le fatugaʻo (Tran et al., 2016). Atoa tulaga faʻatulagaina faʻatulagaina o? OHB mai faʻamatalaga o isumu fatugaʻo gaʻo na lipotia mai i le ~ 4-12 mM. Ina ia faʻamautinoa pe na lelei lenei mea, na matou faʻatusatusa? O faʻatasiga o le OHB i faʻamatalaga o fatugaʻo mai le fafagaina ma le 24h na faʻatumuina isumu. Serum? OHB concentrations faʻateleina mai ~ 100 M i le 2 mM ma le 24h anapogi (Fig 2B), aʻo renal steady state? OHB concentrations latalata atu i le 100 MM i le fafagaina tulaga, ma naʻo 1 mM i le 24h anapogi tulaga (Fig. 2C E), o matauga e ogatusa ma faʻamaumauga na faʻatusalia ile 45 tausaga talu ai (Hems ma Brosnan, 1970). E tumau pea mafai i setete ketotic, ate-maua ketone tino mafai ona avea reoprotective, ae o faamaoniga mo Fatugao ketogenesis manaʻomia isi faamaoniga. O le molimau malosi na lagolagoina le ketogenesis moni extrahepatic na taua i le RPE (Adijanto et al., 2014). Lenei faʻatosina metabolic suiga na fautuaina e ono faʻatagaina le RPE-maua ketones e tafe atu i photoreceptor poʻo Mia sili sela, lea e mafai ona fesoasoani i le toefaafouina o photoreceptor fafo vaega.
? OHB o se Faʻailoilo Puluvaga
E ui lava latou te matua tamaoaiga, o tino o le ketone e faʻaosofia ai le faʻaosofia o le mafaufau i le cellostostostost (Fig. 3) (Newman ma Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Mo se faʻataʻitaʻiga,? O le OHB o loʻo taofia le Vasega I HDACs, e faʻateleina ai le histone acetylasi ma faʻamalosia ai le faʻaalia o genes e faʻatamaia ai le faʻatamaia o le oxidative (Shimazu et al., 2013). O le OHB lava ia o le histone covalent modifier i lysine residues i livers of fasted or streptozotocin induced diabetic mouse (Xie et al., 2016) (foi vaʻai i lalo, O le tuʻufaʻatasia o le ketone tino metabolism, faʻafouga faʻaliliuga suia, ma sela tino, ma Ketone tino, faʻamalosi oxidative, ma neuroprotection).
O le OHB o loʻo avea foʻi ma fesoasoani i le faʻaaogaina o le protein G E ala i le le manino o molelaʻula, e taofia ai le agaʻi i luga o le neura, ma faʻaititia ai le aofaʻi o tupe faʻaalu ma le tata o le fatu e ala i le taofia o le filifili uʻamea o le fatty acid e ala i le protein G faʻatasi ai ma le receptor 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). O se tasi o aʻoaʻoga iloga o le faʻailoaina o le? OHB alualu i luma e ala i le GPR109A (lea e taʻua o le HCAR2), o se sui o le aiga o le hydrocarboxylic acid GPCR o loʻo faʻaalia i totonu o aano o le tino (papaʻe ma enaena) (Tunaru et al., 2003), ma totonu sela puipuia (Ahmed et al., 2009). O le OHB ua naʻo le pau le ituaiga endogenous ligand o le GPR109A receptor (EC50 ~ 770 M) faʻagaoioia e d- OHB, l-? OHB, ma butyrate, ae le o AcAc (Taggart et al., 2005). O le maualuga faʻatapulaʻa faitotoʻa mo GPR109A faʻagaoioia e maua e ala i le usitaʻia o le ketogen diet, oge, pe i le taimi o ketoacidosis, e mafua ai le taofiofia o adipose tissue lipolysis. O le anti-lipolytic aafiaga o le GPR109A na alualu i luma e ala i le taofiofia o le adenylyl cyclase ma faaitiitia le CAMP, taofia ai le maaleale lipine triglyceride lipase (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). O lenei mea e mafua ai le le lelei manatu faʻapipiʻi lapoʻa lea ketosis tuʻuina ai se modulator tofitofi ketogenesis ala i le faʻaititia o le faʻasaʻolotoina o esterified fatty acid mai adipocytes (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), o se aafiaga e mafai ona faʻapaleniina e le agaalofa alofa e faʻaosofia le lipolysis. Niacin (vitamini B3, nikotinic acid) o se malosiʻaga (EC50 ~ 0.1 M) lugand mo GRP109A, faʻaaoga lelei mo le tele o tausaga mo dislipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Aʻo faʻamalosia e le niacin le fesuiaʻi o le kolisi femalagaaʻiga i macrophages ma faʻaititia ai sela o le atherosclerotic (Lukasova et al., 2011), o aʻafiaga o le? OHB i atherosclerotic lesions tumau pea le iloa. E ui lava o le GPR109A receptor o loʻo faʻaalia ni puipuiga, ma o loʻo i ai ni fesoʻotaʻiga i le va o le ketogenic diet i le stroke ma neurodegenerative faamaʻi (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), o se vaega puipuia o le? OHB e ala i le GPR109A e leʻi faʻaalia manino mai .
I le iuga,? OHB ono aʻafia ai le manaʻo ma le faʻamalieina. O se faʻataʻitaʻiga-suʻesuʻeina o suʻesuʻega na fuaina ai aʻafiaga o le ketogenic ma le maualalo o le malosi o meaʻai na faʻamaeʻaina ai o tagata na aʻafia i nei taumafataga faʻaalia le sili atu le faʻamalieina, pe a faʻatusatusa i le puleaina o taumafataga (Gibson et al., 2015). Ae ui i lea, o se faʻamatalaga talafeagai mo lenei aʻafiaga o le faʻaopoopoga metabolic poʻo hormonal elemene e ono suia ai le manaʻo. Mo se faʻataʻitaʻiga, o isumu o loʻo tausia pea le taumafataga o le ketogenic rodent o loʻo faʻaalia ai le faʻaaluina o tupe faʻaalu pe a faʻatusatusa i isumu faʻatonutonuina o le chow, e ui lava i le tele o meaʻai na maua, ma leptin poʻo genes o peptides e faʻatonutonu ai le fafagaina o amioga e leʻi suia (Kennedy et al., 2007). Faʻatasi ai ma ni metotia fuafuaina e faʻailoa mai ai le taofiofia o le manaʻomia e le OHB e aofia uma ai le faʻailo ma le faʻamamaina o le tino (Laeger et al., 2010). O le Hepatocyte faʻamamaina le tapeina o le circadian rhythm gene (Per2) ma le chromatin immunoprecipitation suʻesuʻega na faʻaalia ai o le PER2 na te faʻagaoioia le ituaiga Cpt1a, ma faʻatonutonu faʻatonutonuina Hmgcs2, e mafua ai le faʻaletonuina ketosis i Per2 knockout mice (Chavan et al., 2016). O nei isumu na faʻaalia ai le faʻaletonu o mea taumafa, lea na toe faʻaleleia e pulega? OHB pulega. O suʻesuʻega i le lumanaʻi o le a manaʻomia e faʻamaonia ai le totonugalemu o neura e avea o se tuusao? OHB sini, ma pe o le ketone oxidation e manaʻomia mo vaʻaia aafiaga, pe o iai se isi faʻataʻitaʻiga auala e aofia ai. O isi tagata suʻesuʻe na latou talosagaina le ono maua mai o le ketogenesis i totonu o le ventromedial hypothalamus e avea o se pule faatonutonu o le taumafaina o meaʻai, ae o nei uluaʻi matauga e aoga ai foi mai le genesia ma flux-based iloiloga (Le Foll et al., 2014). O le sootaga i le va o le ketosis ma le le lava o meaʻai o loʻo tumau pea le fiafia aua o le fiaʻai ma le faʻamalieina o mea taua ia i le le manuia o le faia o le paʻu.
Tuufaatasia o le Ketone Body Metabolism, Post-Translational Modification, ma le Cell Physiology
O tino o Ketone e saofagā i vaituloto vavalalata o acetyl-CoA, o se vaega taua tele lea e faʻaalia ai ni tulaga iloga i totonu o le masini eletise (Pietrocola et al., 2015). O le tasi o matafaioi o le acetyl-CoA o le avea ma sui mo le faʻasaina, se suiga fesuisuiaʻi o le histone (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). O se fuainumera tele o palatini mitochondrial malolosi, o le tele o nei mea e ono tutupu mai e ala i auala e le o le enzymatic, na afua mai i suʻesuʻega o suʻesuʻega o le puipuiga (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). Lysine deacetylases e faʻaaogaina ai se paʻu sinia (eg, nucleocytosolic HDACs) poʻo le NAD + e fai ma sui-sui (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). O le acetylproteome e avea uma ma sela ma e faʻaaogaina le vaitafe atoa o le acetyl-CoA, e pei ona togafitia e le physiological ma le kenera ona o taunuuga eseese o le lalolagi (Weinert et al., 2014). I le avea ai o le metabolites o le intracellular e avea o ni tagata faʻalelei o le lysine, o se mea taua le mafaufau i le matafaioi o tino o le ketone, o le tele o mea e maua ai le malosi tele.
? OHB o se epigenetic faʻafouina ala i le itiiti ifo i le lua auala. Faʻateleina? OHB tulaga faʻatosina e ala i le anapogi, faʻatapulaʻaina o kalori, faʻatonutonu tuʻusaʻo poʻo le faʻamalositino faʻatupuina le faʻaosoina o le HDAC taofiofia poʻo le histone acetyltransferase faʻagaoioia (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) poʻo le faʻamama o le mafaufau (Shimazu et al., 2013) . ? O le taofiofi ole OHB ole HDAC3 e mafai ona faʻatonutonu ai le faʻamalositino fou ole metabolic (Rando et al., 2016). Tutoʻatasi,? O le OHB lava ia na te fesuiaʻia saʻo le histone lysine residues (Xie et al., 2016). O le umi o le anapogi, poʻo le steptozotocin-induced diabetic ketoacidosis ua faʻateleina ai le histone? -Hydroxybutyrylation. E ui lava o le numera o lysine? -Hydroxybutyrylation ma acetylation nofoaga na faʻatusatusa, stoichiometrically sili atu histone? -Hydroxybutyrylation nai lo acetylation na maitauina. Eseesega genes na afaina ile histone lysine? -Hydroxybutyrylation, versus acetylation poʻo le methylation, e taʻu mai ai le eseese o galuega feaveaʻi. Pe? -Hydroxybutyrylation e le tupu fua pe o le enzymatic e le o iloa, ae faʻalauteleina le tele o auala e ala i ketone tino malosi faʻamalosia tusitusiga.
O mea taua e toe faʻatulagaina sela i le taimi o le faʻatapulaʻaina o kalori ma le le lava o mea e mafai ona faʻatonuina i le SIRT3- ma le SIRT5-faʻalagolago i le mitochondrial deacetylation ma le desuccinylation, faʻatulagaina, faʻatonutonuina ketogenic ma ketolytic proteins i le maeʻa ai-faʻaliliuga tulaga i le ate ma soʻoga tino (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). E ui lava o faʻatusatusaga stoichiometric o nofoaga nofoia e le o fesoʻotaʻi tuʻusaʻo i suiga i metabolic flx, mitochondrial acetylation e malosi ma ono unaʻia e le acetyl-CoA faʻasologa poʻo mitochondrial pH, nai lo le enzymatic acetyltransferases (Wagner ma Payne, 2013). O le SIRT3 ma le SIRT5 e faʻataʻitaʻia gaioiga o le ketone body metabolizing enzymes e faʻaosoina ai le fesili i le tuʻufaʻatasia o ketones i le vaneina o le acetylproteome, succinylproteome, ma isi malosiʻaga o sela. O le mea moni, o fesuiaʻiga o ketogenesis e atagia mai ai le NAD + concentrations, ketone gaosiga ma tele e mafai ona faʻatonutonuina sirtuin gaioiga, ma aʻafia ai le aofaʻi o acetyl-CoA / succinyl-CoA vai, o le acylproteome, ma faʻapea mitochondrial ma sela tino. ? -hydroxybutyrylation o le enzyme lysine residues mafai ona faʻaopopo se isi vaega i le toe faʻafouina o sela. I faʻasologa faʻapitoa o le tino, o le ketone body oxidation e ono faʻaosofia ai ni suiga tutusa i le cellostostasis. E ui o le vaeluaina o le acetyl-CoA pools e sili ona faʻatonutonu ma faʻamaopoopoina le lautele o fusi o fesuiaiga o sela, o le mafai o tino o le ketone e faʻatulagaina saʻo uma mitochondrial ma cytoplasmic acetyl-CoA faʻatasiga manaʻomia elucidation (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen and Thompson, 2012). Ona o le acetyl-CoA concentrations o loʻo faʻatonutonu faʻatonutonuina, ma acetyl-CoA o le membrane impermeant, e taua tele le mafaufau i le avetaʻavale auala faʻamaopoopoina acetyl-CoA homeostasis, e aofia ai le fua o le gaosiga ma le faʻamamaina oxidation i le TCA taʻamilosaga, liua i ketone tino, mitochondrial efflux ala i le carnitine acetyltransferase (CrAT), poʻo le acetyl-CoA auina atu i le cytosol ina ua uma ona liua i citrate ma faʻasaʻolotoina e ATP citrate lyase (ACLY). O vaega taua o nei metotia mulimuli i le cell acetylproteome ma le homeostasis manaʻomia le malamalama lelei i matafaioi o le ketogenesis ma le ketone oxidation (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen and Thompson, 2012). O tekonolosi fesoʻotaʻi i metabolomics ma acylproteomics i le setiina o genetically manipulated faʻataʻitaʻiga o le a manaʻomia e faʻamaoti sini ma taunuʻuga.
Anti- ma Pro-Inflammatory Responses i le Ketone Body
O le Ketosis ma le ketone tino e faʻafouina le fulafula ma le puipuia o sela, ae e eseʻese ma e oʻo lava i mea e le tutusa ai. O le faʻaumiumi o le lava meaʻai e faʻaititia ai le mumu (Youm et al., 2015), peitaʻi o le ketosis faʻaumiumi o le maʻisuka ituaiga 1 o se tulaga e afaina ai le tino (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ma Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). Faʻataʻitaʻiga faia-faʻailoina matafaioi mo? OHB i le mumu faʻaoso mai ona tele sela puipuia sela, e aofia ai macrophages poʻo monocytes, tele faʻailoa GPR109A. Aʻo faia e le OHB se tali sili ona teteʻe mai i le tino (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), maualuga faʻatasiga o tino o le ketone, maise lava le AcAc, e ono faʻatupuina se tali faʻatamaʻi (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).
Aneti-afaina matafaioi o GPR109A ligands i atherosclerosis, lapoʻa, afaina ai bowel faamaʻi, neurological faamaʻi, ma kanesa ua toe iloiloina (Graff et al., 2016). O le faʻaaliga GPR109A e faʻateleina i sela RPE o faʻamaʻi suka, tagata mamaʻi suka (Gambhir et al., 2012), ma microglia i le taimi o neurodegeneration (Fu et al., 2014). Aneti-afaina aafiaga o? OHB o loʻo faʻateleina e le GPR109A o le soʻona faʻaalia o faʻamaʻi i sela RPE, ma faʻatamaia e le vailaʻau faʻasaina poʻo le tuʻituʻiina o KPR109A (Gambhir et al., 2012). O le OHB ma le exogenous nikotinic acid (Taggart et al., 2005), o loʻo faʻaaogaina uma ai le anti-inflammatory effects i le TNF? poʻo le LPS-faʻatupuina pupuga e ala i le faʻaititia o le maualuga o le pro-inflammatory proteins (iNOS, COX-2), poʻo cytokines natia (TNF?, IL-1?, IL-6, CCL2 / MCP-1), i se vaega e ala i le taofia o le NF -? B translocation (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ? OHB faʻaititia ER faʻafitauli ma le NLRP3 inflammasome, faʻagaoioia le tali atu faʻateʻi mafaufau (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Peitaʻi, i le neura o le neurodegenerative, GPR109A-faʻalagolago? O le puipuiga e faʻatonuina e le OHB e le aʻafia ai ni tagata faʻatamaʻi e pei o le MAPK pathway signaling (eg, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), ae e manaʻomia le COX-1-faalagolago PGD2 gaosiga (Rahman et al., 2014). O se mea faʻaosofia le manaʻomia o le macrophage GPR109A e manaʻomia le faia o se aafiaga o le neuroprotective i se ischemic stroke model (Rahman et al., 2014), ae o le agavaʻa o le? OHB e taofia le NLRP3 inflammasome i ponaivi gaʻo maua macrophages o GPR109A tutoatasi (Youm et al ., 2015). E ui lava o le tele o suʻesuʻega e faʻafesoʻotaʻi? OHB i le anti-inflammatory effects? Anti-versus pro-inflammatory effects of? OHB e ono faʻamoemoe i luga ole cell cell,? OHB faʻatapulaʻaina, faʻaalia le umi, ma le iai pe leai ni co-modulator.
E le pei? OHB, AcAc mafai faʻagaoioia pro-inflammatory faailo. Elevated AcAc, aemaise lava i le maualuga o le suka faʻavaʻa, faʻateleina manuʻa sela endothelial e ala i le NADPH oxidase / oxidative faʻalagolago faʻateʻi masini (Kanikarla-Marie ma Jain, 2015). Maualuga AcAc faʻasologa i umbilical cord o maʻisuka tina na faʻafesoʻotaʻi ma maualuga porotini oxidation fua faatatau ma MCP-1 faʻasologa (Kurepa et al., 2012). Maualuga AcAc i tagata mamaʻi suka na faʻafesoʻotaʻi ma le TNF? faaupuga (Jain et al., 2002), ma AcAc, ae leai? OHB, faʻaosofia le TNF?, Faʻamatalaga MCP-1, faʻaputuputu ROS, ma faʻaititia le tulaga cAMP i U937 tagata monocyte sela (Jain et al., 2002; Kurepa et al ., 2012).
O le ketone body dependant signaling phenomena e masani ona faʻaosofia naʻo le maualuga o le ketone body concentrations (> 5 mM), ma i le tulaga o le tele o suʻesuʻega fesoʻotaʻi ketones i pro- pe anti-inflammatory effects, e ala i le le manino auala. I se faʻaopopoga, ona o le feteʻenaʻi aʻafiaga o le? OHB faʻasaga i le AcAc i luga o le fulafula, ma le agavaʻa o le AcAc /? OHB fua e faʻatosina ai le mitochondrial redox mafai, o faʻataʻitaʻiga sili ona lelei e iloiloina ai matafaioi a tino o le ketone i luga o cellular phenotypes faʻatusatusa aafiaga o AcAc ma? OHB i fesuiaʻiga o fuafaatatau, ma i eseesega faʻateleina tuufaatasiga [eg, (Saito et al., 2016)]. I le iuga, AcAc mafai faʻatau faʻapisinisi naʻo se lithium masima poʻo se ethyl ester e manaʻomia base hydrolysis ae leʻi faʻaaogaina. O le Lithium cation e tutoʻatasi lava e faʻamalosia le faʻauʻuina o le cascades (Manji et al., 1995), ma le AcAc anion e faʻaigoaina. I le iuga, o suʻesuʻega e faʻaaoga ai le faʻamaʻi d / l-? OHB e mafai ona faʻafememeaina, aua e na o le d-? OHB stereoisomer e mafai ona faʻamaʻaina i le AcAc, ae o le- OHB ma l-? OHB e mafai ona faʻailo uma e ala i le GPR109A, taofia le NLRP3 inflammasome, ma avea o lipogen substrates.
Ketone Body, Ofofua Faʻanoanoa, ma Neuroprotection
O le faʻamamaina o le oxidative e masani ona faʻamatalaina o se tulaga e ova ai le ROS, ona o le tele na gaosia ma / pe faʻaletonu le faʻateʻaina. Antioxidant ma oxidative stress mitigating matafaioi o ketone tino ua lautele faamatalaina uma in vitro ma in vivo, aemaise lava i le tulaga o le neuroprotection. Talu ai ona o le tele o neo e le aoga ai le faʻamalosia o le malosiʻaga o le phosphates mai gaʻo gaʻo - ae o le faʻaletinoina o tino o le ketone pe a le lava le suka, o le neuroprotective effects o le ketone tino e taua tele (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). I faʻataʻitaʻiga o le faʻamamafa o le oxidative, BDH1 induction ma le SCOT suppression o loʻo faʻapea, o le ketone body metabolism e mafai ona toe faʻapolokalameina e faʻatumauina le tele o sela e faʻailo, redox mafai, poʻo metabolic manaʻoga (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).
O tino o le ketone e faʻaititia vasega o le faʻaleagaina o sela, manuʻa, maliu ma le maualalo o apoptosis i neo ma cardiomyocytes (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). O 'auʻaunaga e faʻaaogaina e eseese ma e le masani ona faʻatatauina ile faʻatauaina. Maualalo millimolar concentrations o le (d poʻo l) -? OHB scavenge ROS (hydroxyl anion), ae o AcAc scavenges tele ROS ituaiga, ae naʻo i concentrations e sili atu i le physiological vaega (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008) . I se isi itu, o se aoga aoga i luga o le electron transport chain's s redox mafai o se auala masani fesoʻotaʻi ma d- OHB. E ui o le tolu ketone tino (d / l-? OHB ma AcAc) faʻaititia neuronal sela oti ma faaputuputuina ROS mafua mai i vailaʻau taofiofia o glycolysis, na o le- OHB ma AcAc taofia neuronal ATP paʻu. I se isi itu, i le hypoglycemic in vivo model, (d po o le l) -? OHB, ae le o le AcAc na taofia ai le hippocampal lipid peroxidation (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). I suesuega vivo o isumu fafagaina le ketogenic taumafataga (87% kcal gaʻo ma 13% polotini) faʻaalia neuroanatomical fesuiaʻiga o antioxidant gafatia (Ziegler et al., 2003), lea na sili ona loloto suiga na matauina i le hippocampus, ma le faʻateleina glutathione peroxidase ma le aofaʻi malosiaga antioxidant
Ketogenic diet, ketone esters (e vaʻai foʻi i le faʻaaogaina o le ketogenic diet and exogenous ketone tino), pe? O le pulega a le OHB o loʻo faʻaaogaina ai le neuroprotection i faʻataʻitaʻiga o le stroke ischemic (Rahman et al., 2014); Parkinson's faamaʻi (Tieu et al., 2003); faʻalavelaveina o le okesene oona neivi faʻamalosi (DʻAgostino et al., 2013); epileptic spasms (Yum et al., 2015); mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis ma stroke-pei (MELAS) episodes syndrome (Frey et al., 2016) ma le Alzheimer faamaʻi (Cunnane ma Crawford, 2003; Yin et al., 2016). I se isi itu, o se lipoti talu ai nei na faʻaalia ai faʻamaoniga faʻasolopito o le alualu i luma o le neurodegenerative e ala i le taumafataga o le ketogenic i le transgenic mouse model o le le masani ai o le DNA mitochondrial DNA, e ui lava i le faʻateleina o mitochondrial biogenesis ma antioxidant Sainia (Lauritzen et al., 2016). O isi feteʻenaʻiga lipoti fai mai o le faʻaalia i le maualuga o le ketone tino concentrations elicits oxidative stress. Maualuga? OHB poʻo AcAc fualaʻau faʻatosinaina nitric oxide faʻalilolilo, lipid peroxidation, faʻaititia faʻaaliga o le SOD, glutathione peroxidase ma catalase i tamaʻi povi hepattes, aʻo ivi ivi o le MAPK auala faʻatonuina faʻatosinaina na mafua mai i AcAc ae leai? OHB (Abdelmegeed et al., 2004 ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).
Ave faʻatasi, tele lipoti faʻafesoʻotaʻi? OHB i le faʻamalosia o le oxidative stress, ona o lona pulega taofia le ROS / superoxide gaosiga, puipuia lipid peroxidation ma porotini oxidation, faʻateleina antioksidan porotini maualuga, ma faʻaleleia mitochondrial respiratory ma ATP gaosiga (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf and Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). E ui o le AcAc na sili atu ona tuʻufaʻatasi faʻatasi nai lo? OHB ma le faʻaulufaleina o le faʻamaʻi o le oxidative, o nei aʻafiaga e le o taimi uma e vave vavaeʻese ai mai le lumanaʻi pro-inflammatory tali (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Kanikarla-Marie ma Jain, 2016). E le gata i lea, e taua tele le mafaufau o le foliga mai o le aoga o le antioxidative na faʻaaogaina e le pleiotropic ketogenic diet atonu e le mafai ona toe faʻatinoina e tino o le ketone, ma o le neuroprotection na faʻatagaina e tino o le ketone e ono le maua uma i le faʻatamaia o le oxidative. Mo se faʻataʻitaʻiga i le taimi o le suka, i se faʻataʻitaʻiga o le faʻaletonu o le suka i totonu o neura, o le OHB na faʻaosofia ai le autophagic flux ma puipuia ai le faʻaputuputuina o le autophagosome, lea na fesoʻotaʻi ma le faʻaititia o le oti o le tino (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB faʻatosinaina foi canonical antioxidant proteins FOXO3a, SOD, MnSOD, ma catalase, muamua ala i le HDAC taofi (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).
Leʻa le faʻamaʻaʻaina le gaʻo (NAFLD) ma le Ketone Body Metabolism
O le NAFLD ma le stealhepatitis (NASH) e fesoʻotaʻi i le lapopoʻa o mafuaʻaga masani ia o faʻamaʻi o le ate i atunuʻu i Sisifo (Rinella ma Sanyal, 2016), ma le faʻaletonu o le ate o le NASH o se tasi lea o mafuaʻaga masani mo le aveina o le ate. E ui lava o le sili atu le teuina o triacylglycerols i hepatocytes> 5% o le mamafa o le ate (NAFL) na o ia e le mafua ai degenerative ate gaioiga, o le alualu i luma i le NAFLD i tagata e fesoʻotaʻi ma sisitema iniseti tetee ma faʻateleina lamatiaga o le ituaiga 2 maʻisuka, ma ono fesoasoani i le pathogenesis o faamaʻi fatu fatu ma faʻamaʻi masani o fatugaʻo (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher and Byrne, 2013). O metotia pathogenic o le NAFLD ma le NASH e le o malamalama lelei i ai ae aofia ai ma le le masani ai o le hepatocyte metabolism, hepatocyte autophagy ma le endoplasmic retikulum stress, hepatic immune cell function, adipose tissue inflammation, ma systemic inflammatory mediators (Fabbrini et al., 2009; Masuoka and Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Faʻalavelaveina o le gaʻo o le gaʻo, lipid, ma le amino acid metabolism e tupu ma fesoasoani i le lapoʻa, suka, ma le NAFLD i tagata ma faʻataʻitaʻiga meaola [iloiloina i (Farese et al., 2012; Lin ma Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuelu ma Shulman, 2012; Sun and Lazar, 2013)]. E ui e masani ona matauina i le NAFLD (Fabbrini et al., 2010b) le le masani ai o le hepatocyte i le cytoplasmic lipid metabolism, ae o le matafaioi a le mitochondrial metabolism, e pulea ai le lafoa o gaʻo e le o manino i le NAFLD pathogenesis. O mea le masani ai ole mitochondrial metabolism e tupu ma fesoasoani ile NAFLD / NASH pathogenesis (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). E i ai lautele (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) ae le tutusa ( Koliaki ma Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) maliliega na, muamua atu i le atinaʻeina o le Bona fide NASH, hepatic mitochondrial oxidation, ma aemaise lava gaʻo oxidation, ua faʻateleina i le lapoʻa, tino sisitema tetee , ma le NAFLD. E foliga mai aʻo agaʻi pea i luma le NAFLD, o le heterogenity gafatia, e oʻo lava i tagata taʻitoʻatasi mitochondria, e tulaʻi mai, ma iʻu ai ina faʻaletonu le gaioiga o le oxidative (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al ., 2012).
Ketogenesis e masani ona faʻaaogaina o se sui mo le hepatic fat oxidation. O faʻaletonu o le ketogenesis e aliaʻe mai aʻo faʻasolosolo pea le NAFLD i meaola a manu, ma e foliga mai i tagata. E ala i le le maeʻa faʻamatalaina metotia, hyperinsulinemia taofiofia ketogenesis, ono saofaga i le hypoketonemia faʻatusatusa i paee pulea (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeter et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). Ae ui i lea, o le agavaʻa o le faʻasalalauina o ketone body concentrations e valoia le NAFLD e feteʻenaʻi (M nnist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). O metotia malosi a le maneta fua resonance metotia spectroscopic i meaola manu na faʻaalia ai le faʻatupulaia o le fesuiaʻiga o le ketone ma le teteʻeina o le inisalini, ae o le faʻaititia o le aofaʻi na aliali mai i le tele o le malosi o le inisalini (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). I tagata puta tele ma le gaʻo gaʻo, o le ketogen rate e masani ai (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), ma o le mea lea, o le fua o le ketogenesis e faʻaititia e faʻatatau i le faʻateleina o gaʻo gaʻo gaʻo i totonu o hepatocytes. O le mea lea,? -Oxidation-maua acetyl-CoA ono faʻatonuina i le faʻamamaina oxidation i le taamilosaga TCA, faʻateleina oxidation tigaina, phosphoenolpyruvate-tulia gluconeogenesis ala anaplerosis / cataplerosis, ma oxidative popole. Acetyl-CoA atonu foi o loʻo faʻatau atu i fafo mai le mitochondria e pei o le citrate, o le vailaʻau muamua mo le lipogenesis (Fig 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). E ui o le ketogenesis e faʻaititia le tali atu i le inisalini poʻo le anapogi ma le faʻaumiumi o le gaʻo (Satapati et al., 2012), o faʻavae ma auala o loʻo tupu mai i lalo o lenei mea tumau le malamalama atoatoa. Talu ai nei molimau ua faʻailoa mai ai o le mTORC1 o loʻo taofia le ketogenesis i se faiga e ono oʻo i lalo o le inisalini faʻailo (Kucejova et al., 2016), lea e o gatasi ma le maitauga o loʻo taofiofia e le mTORC1 o le HARC2-faʻatapulaʻaina Hmgcs2010 (Sengupta et al., 2) ( vaʻai foʻi i le Faʻatonutonuina o le HMGCS1 ma le SCOT / OXCTXNUMX).
Faʻaaliga muamua mai la matou kulupu fautua mai leaga leaga mafuaʻaga o le ketogenic le lava (Cotter et al., 2014). Ina ia faʻataʻitaʻia le talitonuga e faʻapea o le ketogenesis faʻaletonu, e oʻo lava i le gaʻo o karate ma faʻapea ai ma le non-ketogenic, o loʻo fesoasoani ai i le gaosia o le kulukose e le masani ai ma faʻatupuina le steatohepatitis, na matou gaosia se isumu faʻailoga o le tele o le ketogenic e ala i le faʻatautaia o antisense oligonucleotides (ASO) faʻatatau i Hmgcs2. Leiloa o le HMGCS2 i masani maualalo-gaʻo chow-fafagaina isumu matutua faʻatupuina hyperglycemia agamalu ma faʻateleina faʻateleina le gaosiga o selau o hepatic metabolites, o se vaega o ia na fautuaina malosi ai le faʻatupegaina lipogenesis. Ole fafagaina maualuga o gaʻo i isumu ma le le lava o le ketogenesis na mafua ai le tele o manuʻa ile hepatosit ma le fulafula. O nei sailiga lagolagoina le faʻatotonuga faʻapea o (i) ketogenesis e le o se pasi faʻasolosolo ala ae o se malosi node i hepatic ma tuʻufaʻatasia physiological homeostasis, ma le (ii) faʻaopopoto ketogenic faʻalauteleina e faʻaitiitia NAFLD / NASH ma faʻaletonu hepatic glucose metabolism e aoga e suʻesuʻeina. .
Faʻafefea ona ono afaina le ketogenesis i le hepatic manuʻa ma suia kulukose homeostasis? O le muamua iloiloga pe o le mafuaʻaga o le le lava o le ketogenic fesuiaiga, po o ketones latou lava. O se lipoti talu ai nei o loo fautua mai ai o tino o le ketone e mafai ona faaitiitia ai le afaina o le heidia i le tali atu i le n-3 polyunsaturated fatty acid (Pawlak et al., 2015). Manatua ona o le le lava o le faʻaaliga a le SCOT i hepatocytes, o tino o le ketone e le faʻamaʻaina, ae e mafai ona latou fesoasoani i le lipogenesis, ma tautuaina le tele o matafaioi faʻailo na tutoʻatasi mai a latou oxidation (vaʻaia foi Non-oxidative metabolic fates of ketone tino ma? OHB pei o se puluvaga faʻailo). E mafai foi ona avea tino o le ketone na maua mai le hepatocyte ma avea o se faailo ma / poʻo le metabolite mo ituaiga sela tuaoi i totonu o le hepatic acinus, e aofia ai sela stellate ma Kupffer cell macrophages. E ui lava o le faʻatapulaʻaina o tusitusiga avanoa o loʻo fautua mai ai o macrophages e le mafai ona faʻamamaina tino o le ketone, o lenei ua na o le faʻaaogaina e faʻaaoga ai metotia masani, ma e naʻo peritoneal macrophages (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), o loʻo faʻailoa mai ai o se o suʻesuʻega e talafeagai ona o le tele o faʻamatalaga a le SCOT i ponaivi gaʻo na maua mai (Youm et al., 2015).
Hepatocyte ketogenic flux mafai foi ona avea ma cytoprotective. E ui lava o auala salutary atonu e le faʻamoemoeina i le ketogenesis per se, o meaʻai maualalo o le karateate ketogenic na fesoʻotaʻi ma le faʻaleleia o le NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar and Crawford, 2012) . O a matou maitauga e faʻailoa mai ai, e mafai ona tali mai le hepatocyte ketogenesis ma faʻatonutonu ai le faʻasolosolo o le taamilosaga a le TCA, fesuiaʻiga o le anaplerotic, gluconeogenesis e maua mai i le phosphoenolpyruvate (Cotter et al., 2014), ma e oʻo lava i le glycogen turnover. O le faʻaletonu o le ketogenic e faʻatonutonu ai le acetyl-CoA e faʻatele ai le TCA flux, lea i le ate ua fesoʻotaʻi ma le faateleina o le ROS-faʻalauteleina manuʻa (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); faamalosia malosiʻaga faʻasolosolo o kaponi i totonu de novo synthesized lipid ituaiga e mafai faʻamaonia cytotoxic; ma puipuia le NADH toe faʻamamaina i le NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig 4). A tuʻu faʻatasia, o loʻo manaʻomia ni faʻataʻitaʻiga i le lumanaʻi e talanoa ai i auala e mafai ai ona avea le le atoatoa o le ketogenic ma mea leaga, e fesoasoani ai i le hyperglycemia, faʻaoso ai le steatohepatitis, ma pe o nei auala o loʻo galulue i le tagata NAFLD / NASH. E pei ona molimauina faʻamaoniga i le faʻamaʻi o le ketogenesis i le gasologa o le steatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M nnist et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) togafitiga e faʻateleina ai hepatic ketogenesis mafai faʻamaonia salutary (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).
O le Ketone Body ma le Heart Heart failure (HF)
Faʻatasi ai ma le metabolic rate e sili atu i le 400 kcal / kg / aso, ma le siʻitia o le 6-35 kg ATP / aso, o le fatu o le totoga o loʻo i ai le maualuga o tupe faʻaalu ma le oxidative manaʻoga (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). O le tele o le faʻaletonu o le malosi o le myocardial o loʻo nofo i totonu o le mitochondria, ma le 70% o lenei sapalai e afua mai i le FAO. O le fatu e omnivorous ma fetuutuunai i lalo o tulaga masani, ae o le pathologically toe fesuiaʻi fatu (eg, ona o le toto maualuga po o le myocardial infarction) ma le maʻi suka fatu taʻitasi avea metabolically fesuisuiaʻi (Balasse ma Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). O le mea moni, o polokalame faʻasolitulafono e le masani ai o gaʻo o le fatu i totonu o isumu e faʻaoso ai le cardiomyopathy (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). I lalo o le tulaga masani o le tino, e masani ona faʻamamaina le tino o le ketone i le tele o le latou tufatufaina atu, i le tau o le fatty acid ma le glucose oxidation, ma le myocardium o le pito maualuga lea o le tino o le ketone tino i le vaega tele (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Pe a faʻatusatusa i le gaʻo o le oxidation oona, o tino o le ketone e sili atu le malosi, maua ai le tele o le malosi e avanoa mo ATP synthes per molekula o okesene faʻatupeina (P / O ratio) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . O le ketone body oxidation e maua mai ai le malosi e maualuga atu nai lo le FAO, o le ubiquinone oxidized, lea e faʻatupuina ai le redox span i le electron transport chain ma faʻaavanoa ai le tele o le malosi e fausia ai le ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). O le faʻasoesaina o tino o le ketone e mafai foi ona faʻaitiitia le gaosiaina o le ROS, ma faʻapea ai ona faʻamalosia le faʻamalosi (Veech, 2004).
Uluai suʻesuʻega ma suʻesuʻega o suʻesuʻega o loʻo faailoa mai ai le aoga o tino o le ketone i totonu o le fatu. I le ischemia faataitai / reperfusion mataupu manua, faaee tino ketone aafiaga cardioprotective gafatia (Al-Zaid iā al, 2007;.. 'Ua Wang al, 2008), atonu ona o le faateleina tele mitochondrial i le loto po o ai-tulafono faatonutonu o phosphorylation taua oxidative tagata faufautua (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). O suʻesuʻega talu ai nei o loʻo faʻaalia ai le faʻaaogaina o le tino o le ketone i le loto vaivai o fatufeʻa (Aubert et al., 2016) ma tagata (Bedi et al., 2016), lagolago muamua i tagata (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph ma Schinz, 1973; Tildon ma Cornbroth, 1972). O le faʻasolosoloina o le tino o le ketone body concentrations e faʻapupulaina i le fatu o tagata gasegase o le fatu, i le faʻatatau tonu i le faʻatumuina o mea mamafa, matauga e le o iloa le mea e le iloa (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al ., 1972), ae o mice faʻatasi ai ma le le lava o le SCOT i cardiomyocytes o loʻo faʻaalia ai le faʻasolosolo o le faʻafouina o le ventricular remodeling ma le ROS i le tali atu i le gasegase o le gasegase o le taʻavale (Schugar et al., 2014).
O suʻesuʻega lata mai lata mai i le togafiti o le maʻisuka ua faʻaalia ai se sootaga i le va o le monocardial metabolism ma le faʻafouina o le ventricular remodeling (Fig 5). O le faʻaaogaina o le suauu kulupu / kullucose e sili ile vavalalata o le 2 (SGLT2i) e faʻateleina ai le faʻasalalauina o tino o le ketone i tagata (Ferrannini et al., 2016a, Inagaki et al., 2015) ma mice (Suzuki et al., 2014) o le ketic ketogenesis (Ferrannini et al., 2014, Ferrannini et al., 2016a, Katz ma Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). O le mea e ofo ai, a itiiti mai o le tasi o nei sooupu na faʻaititia ai le falemaʻi ile HF (faʻataʻitaʻiga, e pei ona faʻaalia e le EMPA-REG OUTCOME trial), ma le faʻaleleia o le tino maliu (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman et al., 2015). A o le avetaavale auala tua aoga taunuuga HF e fesootai SGLT2i tumau finauina malosi, e ono multifactorial le manuia ola ai, prospectively aofia ketosis ae foi aafiaga sona i le mamafa, o le toto uunaiga, suka ma tulaga acid uric, malolo arterial, neura tigaalofa, osmotic diuresis / faʻaititia le lapisi o le plasma, ma le faateleina o le hematocrit (Raz ma Cahn, 2016; Vallon ma Thomson, 2016). I le tuufaatasiga, o le manatu e maualuga le faateleina o le ketoneemia i le HF tagata maʻi, poo i latou e maualuga le lamatia e atiaʻe le HF, e tumau pea le feeseeseaiga ae o loo i ai le suʻesuʻega malosi i aʻoga muamua ma aʻoga (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk ma Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).
Ketone Bodies i le Cancer Biology
O fesoʻotaʻiga i le va o tino o le ketone ma le kanesa o loʻo vave ona tutupu, ae o suʻesuʻega i faʻataʻitaʻiga o manu ma tagata ua latou maua ni faaiuga eseese. Talu ai ona o le manava o le ketone e malosi ma e maua ai le eletise, o se faatosinaga le tulituliloaina o fesoʻotaʻiga faʻapitoa i le kanesa ona o le mafai ona faʻamautinoa-faʻataʻitaʻiina togafitiga o mea taumafa. O loʻo mafai ona maua e le siama le faʻasologa o le gasegase e mafai ai ona faʻateleina le televave o le tino ma le tuputupu ae (DeNicola ma Cantley, 2015, Pavlova ma Thompson, 2016). O le malosi o Warburg i le gasegase o le kanesa e mafua mai i le vaega iloga o le glycolysis ma le lactic acid fermentation e siitia ai le malosi ma taui mo le faalagolago tele i le oxidative phosphorylation ma le faaitiitia o le mitochondrial respiration (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Glucose carbon is primarily directed through glycolysis, auala pentose phosphate, ma le lipogenesis, lea e tuʻufaʻatasia ai fesoʻotaʻiga e talafeagai mo le faʻalauteleina o le biomass (Grabacka et al., 2016, Shukla et al., 2014, Yoshii et al., 2015). Fetuunaiga o vaega o le kanesa e le maua ai le kulukose i le gafatia e faʻaaogaina isi punaoa suauu, e aofia ai le acetate, glutamine, ma le aspartate (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Mo se faʻataʻitaʻiga, o le faʻatapulaʻaina o le avanoa i le pyruvate o loʻo faʻaalia ai le mafai gase o le kanesa e liliu ai le kulutamine i totonu o acetyl-CoA e le carboxylation, ma tausia uma mea e malolosi ma faʻamalosia (Yang et al., 2014). Se fetuunaiga manaia o sela o le kanesa o le faaaogāina o acetate o se suauu (Comerford iā al, 2014;.. Jaworski iā al, 2016;. Mashimo iā al, 2014; Wright ma Simone, 2016; Yoshii iā al, 2015.). O le acetate o se vaega foi lea mo le lipogenesis, lea e taua tele mo le faateleina o le toto o le toto, ma o le maua o lenei lipogenic conduit e fesootaʻi ma le soifua maloloina puupuu ma le mamafa o le toto (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).
O sela e le o kanesa e faigofie lava ona suia le latou malosiʻaga mai le kulukose i tino o le ketone i le taimi o le suka. O lenei palasitisi atonu e sili atu ona fesuisuiaʻi i ituaiga kanesa o sela, ae i totonu o le vivo toto toto faiaʻao faʻamamaina [2,4-13C2] -? OHB i se tutusa tikeri pei o siʻosiʻomia maso sela (De Feyter et al., 2016). Ravese Warburg effects or t two compartment tum metabolism 'o faʻataʻitaʻiga faʻapea o sela o le kanesa e faʻatosinaina? O le gaosiga o le OHB i isi fibroblast, o loʻo sapalai mai ai le malosi o le sela sela (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . I le ate, o le fesuiaiga o hepatosit mai le ketogenesis i le ketone oxidation i le hepatocellular carcinoma (hepatoma) sela e ogatasi ma le faʻagaoioia o BDH1 ma SCOT gaioiga vaʻaia i lua hepatoma sela laina (Zhang et al., 1989). O le mea moni, o sela o le hepatoma e faʻaalia ai le OXCT1 ma le BDH1 ma faʻamaʻaina ketone, ae naʻo le taimi e fia ai ai le serum (Huang et al., 2016). E le gata i lea, o le tumor cell ketogenesis ua fautuaina foi. O suiga maoaʻe i le ketogenic gene expression o loʻo faʻaalia i le taimi na suia ai le kanesa o le colonic epithelium, o le cell cell e masani ona faʻaalia ai le HMGCS2, ma o se lipoti talu ai nei na fautuaina ai, o le HMGCS2 e ono avea ma faʻailoga faʻailoaina o le le lelei o faʻamatalaga i le koloneina ma le squamous cell carcinomas (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Pe o lenei faʻatasiga manaʻomia pe aofia ai ketogenesis, poʻo se masina susulu galuega a HMGCS2, tumau pea ona fuafuaina. I se isi itu, ua aliali mai? OHB gaosia e melanoma ma glioblastoma sela, faʻamalosia e le PPAR? agonist fenofibrate, na fesoʻotaʻi ma le tuputupu aʻe o le puʻeina (Grabacka et al., 2016). O isi suʻesuʻega e manaʻomia e faʻailoa mai ai matafaioi o le faʻamatalaga a le HMGCS2 / SCOT, ketogenesis, ma le ketone oxidation i sela kanesa.
I talaatu o le faʻafitauli o le gaosia o le suauʻu, o ketones ua leva na aafia i le kanesa sela o le biology e ala i le faia o ni metotia faʻailo. Suʻesuʻega o le BRAF-V600E + melanoma na faʻaalia ai le OCT1-faʻalagolagoina faʻatinoina o le HMGCL i se oncogenic BRAF-faʻalagolago faiga (Kang et al., 2015). O le faʻatuputeleina o le HMGCL na faʻafesoʻotaʻi ma maualuga maualuga sela AcAc, lea na faʻaleleia atili ai le BRAFV600E-MEK1, faʻalauteleina le MEK-ERK faʻailo i totonu o se fafagaina-luma matasele e unaʻi tuma sela faʻateleina ma tuputupu aʻe. O nei matauga na faʻatupuina ai le fesili faʻatupuina o le ketogenesis faʻamoemoeina faʻasolosolo ona lagolagoina ai lea o se metotia o le faʻailo (vaʻai foʻi? OHB o se faʻailoilo faʻailo ma Feteʻenaʻiga i extrahepatic ketogenesis). E taua foʻi le mafaufau i le tutoʻatasi o aafiaga o le AcAc, d-? OHB, ma le l-OHB i le kanesa o le tino, ma pe a mafaufauina le HMGCL, e mafai foi ona faʻaleagaina leucine catabolism.
O aʻafiaga o ketogenic diet (faʻapea foʻi ma le Therapeutic use of ketogenic diet and exogenous ketone tino) i kanesa o manu, e eseese (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Aʻo fefaʻasoaʻi fesoʻotaʻiga i le lapoʻa, kanesa, ma le ketogenic diet (Liskiewicz et al., 2016; Wright and Simone, 2016), o se meta-suʻesuʻega faʻaaogaina o meaʻai o le ketogenic i meaola faʻataʻitaʻi ma faʻataʻitaʻiga a tagata na fautuaina ai se aoga tele i le ola, ma penefiti vaʻaia fesoʻotaʻi ma le tele o ketosis, taimi o taumafataga amataina, ma tumo nofoaga (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Togafitiga o sela o le kanesa pancreatic ma tino ketone (d-? OHB po o AcAc) taofiofia le tuputupu ae, faateleina ma glycolysis, ma se ketogenic meaai (81% kcal gaʻo, 18% porotini, 1% gaʻo gaʻoina) faʻaititia i vivo mamafa mamafa, glycemia, ma faʻateleina maso ma mamafa tino mamafa i manu ma kanesa totoina (Shukla et al., 2014). O tali tutusa na maitauina i le faʻaaogaina o se metastatic glioblastoma cell model i isumu na mauaina le ketone supplementation i meaʻai (Poff et al., 2014). I se isi itu, o le ketogenic diet (91% kcal fat, 9% protein) na faʻateleina le taamilomilo? O le faʻamalosiina o le OHB ma le faʻaitiitia o le glycemia "ae leai se aʻafiaga o le tumo volume poʻo le tumau i le glioma-bearing rats (De Feyter et al., 2016). O le kulukone ketone index ua fautuaina e avea o se faʻailoga faʻailo e faʻaleleia ai le faʻataʻitaʻiga o metotia le faʻatonuina o le kanesa i le kanesa o faiʻai i tagata ma isumu (Meidenbauer et al., 2015). I le tuʻufaʻatasia, o matafaioi a le ketone body metabolism ma tino o le ketone i le biology o le kanesa e faʻatosina ona e tofu ma le filifiliga mafai ona togafitia togafitiga, ae o itu taua o loʻo tumau pea ona faʻamatalaina, ma le manino o aʻafiaga e aliaʻe mai i le vaega o fesuiaʻiga, e aofia ai le (i) eseʻesega i le va o le ketone exogenous. tino ma le ketogenic taumafataga, (ii) kanesa sela ituaiga, genomic polymorphisms, vasega, ma tulaga; ma (iii) taimi ma le umi o le aʻafia ai i le tulaga o le ketotic.
O le ketogenesis e fatuina e tino o le ketone e ala i le vaevaeina o gaʻo gaʻo ma vailaʻau amino ketogenic. O lenei faiga o meaola o meaola e maua ai le malosi i totoga eseese, aemaise le faiʻai, i lalo o tulaga o le anapogi e avea o se tali i le le maua o le kulukose toto. O tino o Ketone e masani lava ona gaosia i le mitochondria o le ate. E ui lava o isi siama e mafai ona faia le ketogenesis, latou te le lelei tele i le faia e pei o sela ate. Talu ai ona o le ketogenesis e tupu i le mitochondria, o ona faagasologa e faʻatonutonuina tutoatasi. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Faʻaaogā Faʻaaogā o le Ketogenic Diet and Exogenous Body Ketone
O le faʻaogaina o meaʻai o le ketogenic ma tino o le ketone e avea ma mea faigaluega faʻaola na aliaʻe foi i le le maua i ni kanesa faʻapitoa e aofia ai le lapoʻa ma le NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar and Crawford, 2012); fatu fatu (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); neurological and neurodegenerative disease (Martin et al., 2016; McNally and Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang and Cheng, 2010; Yao et al., 2011); mea sese na tutupu mai i totonu o le metabolism (Scholl-B rgi et al, 2015); ma faʻamalositino faʻatinoga (Cox et al., 2016). O le aoga o meaʻai o le ketogenic ua faʻafetaia lava i le faʻamaloloina o le faʻamalosi o le epileptic, aemaise i tagata gasegase e teteʻe i fualaʻau. O le tele o suʻesuʻega na iloiloina le taumafataga o le ketogenic i tamaiti gasegase, ma faʻaali atu i le ~ 50% faʻaititia o le tele o taimi e faoa faamalosi pe a maeʻa le 3 masina, ma le faʻaleleia atili o le aoga i filifiliga filifilia (Wu et al., 2016b). O le poto masani e sili atu faʻatapulaʻa i tagata matutua epilepsy, ae o se faʻaititia tutusa e mautinoa, ma sili atu tali atu i faʻailoga lautele lautele epilepsy tagata mama (Nei et al., 2014). O loʻo tumau pea le le malamalama i auala e teteʻe ai i le mafaufau, e ui lava ina faʻasolosolo mafaufauga e aofia ai le faʻaititia o le kulukose / glycolysis, toe faʻapipiʻiina glutamate felauaiga, e le faʻatauaina aafiaga i le ATP-maaleale potassium channel poʻo le adenosine A1 receptor, suiga o sodium auala isoform faʻaaliga, poʻo aʻafiaga i luga o faʻasolosolo homone aofia ai leptin ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas and Yellen, 2013). E tumau pea le le malamalama pe o le anti-convulsant aafiaga e mafua tele i tino ketone, pe ona o le cascade metabolic taunuuga o maualalo gaʻo gaʻo. Ae ui i lea, o le ketone esters (silasila i lalo) foliga mai e siitia ai le faoa faamalosi o le amataga o le faoa faamalosi manu i le faaosoosoina faoa faamalosi (Ciarlone et al., 2016; DʻAgostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).
Ake-style ma ketogenic, o mea taumafa maualalo o le carbohydrate e masani lava ona le lelei, ma e mafai ona mafua ai le le mautonu, hyperuricemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, taitai atu i nephrolithiasis, ketoacidosis, mafua ai le hyperglycemia, ma siitia ai le gaselalulu ma le gaosiga o gaʻo gaʻo (Bisschop et al., 2001 Kossoff ma Hartman, 2012, Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Mo mafuaʻaga nei, o le usitaʻia umi o taimi e iai ni luʻitau. O suʻesuʻega faʻamalosi e masani ona faʻaaogaina ai le tufatufaina o le macronutrient (94% kcal fat, 1% kcal carbohydrate, 5% kcal protein, Bio-Serv F3666), lea e faʻaosofia ai le kososis. Ae ui i lea, o le faateleina o le protein, e oo lava i le 10% kcal e faaitiitia ai le kososis, ma o le 5% kcal protein e faasaina ai le faʻafefeina o aafiaga o le gataifale ma le physiological. O lenei meaai tuufaatasia ua foi choline faaitiitia, o le isi ma liuliuina e uunaia ai e aafia gofie i manua ate, ma e oo lava ketogenesis (Garbow iā al, 2011;. Jornayvaz iā al, 2010;. Kennedy iā al, 2007;. Pissios iā al, 2013;. Schugar et al., 2013). O aʻafiaga o le faʻaaogaina o le ketogenic diets in sourice e le o atoatoa ona faʻamalamalamaina, ae o suʻesuʻega talu ai nei i mumini na faʻaalia ai le ola masani ma le leai o ni manua o le ate i meaʻai i le ketogenic diets i lo latou soifuaga, e ui lava o le amino acid metabolism, expenditure energy, ma le insulin signaling na iloga na toe faʻamaonia (Douris et al., 2015).
O faʻalauteleina o le kososis e auala atu i auala e ese mai ai i meaʻai ketogenic e aofia ai le faʻaaogaina o vailaʻau o le ketone e leai se tino. O le faʻafoega o tino tino o le ketone e mafai ona fatuina ai se tulaga faʻapitoa faʻale-tino e leʻo feagai ma le poto masani, aua o le faasalalauina o kulūkose ma le insulin e faʻataunuʻu masani, ae mafai ona maua e suauʻu le faʻaaogaina o le kulūkose ma le faʻaaogaina. O tino Ketone lava latou e puʻupuʻu ola, ma inuina pe faʻaofi i ai le sodium? O le masima o le OHB e maua ai togafitiga faʻasolosolo, e faʻaoso ai le le mamafa o le sodium. R / S-1,3-butanediol o se vailaʻau oona e le oona oona e faigofie ona faʻamauina i le ate e maua ai le / OH- (Desrochers et al., 1992). I eseesega siosiomaga faʻataʻitaʻiga, o lenei fualaʻau na faʻatautaia i aso uma i isumu poʻo isumu mo le umi e fitu vaiaso, maua faʻasolosolo? OHB faʻasologa e oʻo atu i le 5 mM i totonu o le 2 h o le pulega, lea e mautu mo le itiiti ifo i se faʻaopopo 3h (D ' Agostino et al., 2013). O le taofiofia o le taumafaina o meaʻai ua matauina i roi na tuuina atu ia R / S-1,3-butanediol (Kamuta ma Grossman, 1983). I se faʻaopopoga, tolu esters ketone esters (KEs), (i) monoester o le R-1,3-butanediol ma le- OHB (R-3-hydroxybutyl R-? OHB); (ii) glyceryl-tris-? OHB; ma (iii) R, S-1,3-butanediol acetoacetate diester, sa suʻesuʻeina foʻi (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). O se aoga masani o le muamua o le 2 moles o le physiological d-? OHB o loʻo gaosia i le mole o le KE, mulimuli i le esterase hydrolysis i le gaʻo poʻo le ate. O le saogalemu, vailaʻau ma vailaʻau, ma le faapalepale na suʻesuʻeina tele i tagata na tamiina le R-3-hydroxybutyl R-? OHB, i tui e oʻo atu i le 714 mg / kg, maua ai faʻasologa d-? OHB faʻasologa e oʻo atu i le 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). I meaʻai, o lenei Kino e faʻaitiitia ai le caloric ma le plasma total cholesterol, e faʻamalosia ai le malosi o le tui o le insulin (Kashiwaya et al., 2010, Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Talu ai nei sailiiliga faʻailoa mai i le taimi o faʻamalositino i tagata aʻoga aʻoaʻoina, R-3-hydroxybutyl R-? OHB taumafaina faʻaititia gaʻo auivi glycolysis ma plasma lactate faʻasologa, faʻateleina intramuscular triacylglycerol oxidation, ma faʻasaoina maso glycogen mea, e tusa lava pe o loʻo suʻesuʻeina gaʻo gaʻo gaʻo gaosia inisini seki ( Cox et al., 2016). O le isi atinaʻega o nei mea mataʻutia e manaʻomia, ona o le faʻaleleia atili o le faʻatinoina o le faʻatinoina o galuega na mafua ona o se tali malosi i le KE i le 2 / 8 mataupu. E ui lava i lea, o nei taunuuga e lagolagoina ai suʻesuʻega masani e faailoa ai se mea e sili ona lelei mo le faʻamaʻiina o le ketone i luga o isi mea (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), e aofia ai i le taimi o faamalositino, ma o ia tagata taʻalo ua aʻoaʻoina e mafai ona sili atu ona faʻaaogaina ketones (Johnson et al., 1969a; Johnson ma Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Ma le mea mulimuli, o faiga e mafai ona lagolagoina le faaleleia o le faatinoga o faatinoga i le maea ai o le faaaogaina o le caloric (eseese le tufatufaina atu i le macronutrients) ma le tutusa o le aoina o le okesene e tumau pea ona fuafuaina.
Vaaiga i le lumanai
O le tele o taimi na faʻamaʻaina ai o se auala ova e mafai ai ona faʻaputuputu ni vailaʻau oona mai le susunuina o gaʻo i gaʻo faʻatapulaʻaina o gaʻo (o le otoketotoxic paradigm), o faʻamanatuga talu ai nei e lagolagoina ai le manatu o le ketone body metabolism e faʻatinoina gaioiga faʻatapulaʻaina e oʻo lava i gaʻo o loʻo gaosia i le karate. Manatu. E ui o le faigofie o meaʻai ma vailaʻau faʻafomaʻi e faʻataʻitaʻia ai le ketone metabolism ua avea ai ma faʻatosina togafitiga matagofie, faʻatupuina faʻamalosi ae faʻataʻitaʻi faʻataʻitaʻiga tumau i totonu o le faavae ma faʻaliliuga fale suesue. O mea le manaʻomia na aliali mai i le vaega o le faʻauigaina o le matafaioi o le faʻaaogaina o le ketone metabolism i le fatu faʻaletonu, tino puta, NAFLD / NASH, ituaiga 2 suka, ma kanesa. O le lautele ma le aʻafiaga o 'le faʻapitoa' o faʻailo a vaega o tino o le ketone, e aofia ai le faʻatonutonuina o PTM e ono fafagaina i tua ma faʻasolosolo atu i metabolic ma signaling pathway, manaʻomia le loloto suʻesuʻe. I le iuga, extrahepatic ketogenesis mafai ona tatalaina le manaia o le paracrine ma le autocrine signaling auala ma avanoa e faʻatosina ai le co-metabolism i totonu o le neura ma faʻafitauli e maua ai togafitiga faʻaiʻu.
tautinoga
Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/
Faamatalaga Faʻamatalaga
I le iʻuga, o tino o le ketone e fausiaina e le ate ina ia mafai ona faʻaaogaina o se malosiʻaga pe a le lava le kulukose e faigofie ona maua i le tino o le tagata. O le Ketogenesis e tupu pe a oʻo i lalo le maualalo o le kulukose i le toto, ae maise lava pe a maeʻa isi faleoloa o meaʻai gaʻo i le sela. O le mafuaʻaga o le tusitusiga i luga atu o le talanoaina o le tele-dimensional matafaioi o ketone tino i suauu metabolism, faʻailo, ma togafitiga. O le lautele o a matou faʻamatalaga e faʻatapulaʻaina i le faʻafitauli o le soifua maloloina o le mafaufau ma le tuasivi. Ina ia talanoaina le mataupu, faʻamolemole lagona le saoloto e fesili ia Dr. Jimenez pe faʻafesoʻotaʻi mai matou i le915-850-0900 .
Faʻailoina e Dr. Alex Jimenez
Faʻasino mai i le: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/
Faʻamatalaga Faaopoopo Autu: Talanoaga i tua
Paʻu tuaO se tasi o mafuaʻaga sili ona taatele o le le atoatoa ma aso misia i le galuega i le lalolagi atoa. Tua i tua tiga uiga i le lona lua sili ona taatele mafuaʻaga fomai ofisa asiasiga, toatele naʻo i luga-respiratory faʻamaʻi. E tusa ma le 80 pasene o le faitau aofai o le a tofo i tua tiga a itiiti mai tasi i le taimi o latou olaga. O le tuasivi o se fausaga faigata fausiaina o ponaivi, sooga, ligament, ma maso, faʻatasi ai ma isi mea vaivai. Manua ma / pe faʻatupuina tulaga, pei o lesiaki faʻasolosolo, mafai mulimuli ane i faʻailoga o tua tiga. Taʻaloga manuʻa poʻo taʻavale faʻalavelave manuʻa manuʻa e masani lava o le tele o taimi mafuaʻaga o tua tua, peitaʻi, o nisi taimi o le faigofie gaioiga mafai ona i ai tiga taunuuga. O le mea e lelei ai, o isi togafitiga faʻafitauli, e pei ole togafitiga o le fiva, e mafai ona fesoasoani e faʻafaigofie ai le tiga i tua ile ala e faʻaogaina ai le tuasivi ma fetuʻunaʻiga o tusi, e iʻu lava ina faʻaleleia ai le tiga.
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Faʻataʻitaʻiga Tomai o Faʻataʻitaʻiga
O faʻamatalaga o loʻo i luga "Mataʻitusi eseese o tino o Ketone"E le o fa'amoemoe e sui ai se mafutaga ta'ito'atasi ma se fa'apolofesa fa'alesoifua maloloina agava'a po'o se foma'i laiseneina ma e le o se fautuaga fa'afoma'i. Matou te fa'amalosia oe e fai fa'ai'uga fa'alesoifua maloloina e fa'atatau i au su'esu'ega ma faiga fa'apaaga ma se tagata tomai fa'apitoa tau soifua maloloina.
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O matou fa'amatalaga lautele e fa'atapula'a ile Chiropractic, musculoskeletal, vaila'au fa'aletino, soifua maloloina, fa'asoa etiological fa'alavelave viscerosomatic i totonu o fa'ata'ita'iga fa'apitoa, somatovisceral reflex fa'ata'ita'iga fa'amanino, fa'alavelave fa'aletonu, fa'afitauli ma'ale'ale o le soifua maloloina, ma/po'o tala fa'afoma'i aoga, autu, ma talanoaga.
Matou te tuuina atu ma tuuina atu felagolagomai falema'i faatasi ai ma tagata tomai faapitoa mai matata eseese. O fa'apitoa ta'ito'atasi e fa'atonutonuina e la latou fa'apolofesa lautele o fa'ata'ita'iga ma a latou pulega fa'atulafonoina. Matou te fa'aogaina tulafono fa'alesoifua maloloina ma le soifua manuia e togafitia ma lagolago ai le tausiga o manu'a po'o fa'aletonu o le musculoskeletal system.
O a matou vitiō, pou, mataupu, mataupu, ma malamalamaga e aofia ai mataupu tau falemaʻi, mataupu, ma mataupu e fesoʻotaʻi ma tuusaʻo pe le tuusaʻo le lagolagoina o la matou faʻataʻitaʻiga masani.*
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